放療時間選擇對局限期小細胞肺癌預后影響的meta分析

趙輝 谷俊東 滑峰 許洪瑞 李莉 楊炳軍 韓友奎 劉樹忠 洪松超

作者單位：300121 天津，天津市人民醫院胸外科（趙輝，谷俊東，許洪瑞，李莉，楊炳軍，韓友奎，劉樹忠，洪松超）；300052 天津，天津醫科大學總醫院，天津市肺癌研究所，天津市肺癌轉移與腫瘤微環境重點實驗室（滑峰）（通訊作者：谷俊東，E-mail: jundonggu@yahoo.cn）

每年大約有超過120萬人死于肺癌[1]，死亡人數超過了乳腺癌、前列腺癌和結腸癌的總和[2]。在所有肺癌中小細胞肺癌約占15%左右[3]，雖然小細胞肺癌只占小部分，但它的生物學行為特殊，預后較差。未進行任何治療的小細胞肺癌的中位生存期只有2個月-4個月，化療雖然可以延長患者的生存期，但長期生存率仍然很低[4]。近來的一項meta分析[5]結果顯示化療聯合放療較單純化療可以提高患者的生存率，但是何時開始實施放療更為合適并無一致的結論[6,7]。本研究采用系統評價的方法對不同放療開始時間（早期：化療開始后30天內；后期：化療開始后30天以后）對局限期小細胞肺癌療效和相關副反應方面的區別進行了定量評價，以期為臨床決策提供一定的參考價值。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 通過計算機檢索Medline、CENTRAL（the Cochrane central register of controlled trials）、中國生物醫學文獻數據庫系統（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI）等，收集國內外公開發表的關于小細胞肺癌早期放療對比后期放療治療的隨機對照研究（randomized controlled trial, RCT），檢索語種為英語和漢語。以“Carcinoma, Small Cell [MeSH] AND radiotherapy [MeSH] AND Clinical trial”檢索Medline、CENTRAL英文數據庫；以“小細胞肺癌/小細胞肺腫瘤AND放療/放化療AND局限期”檢索CBM、CNKI等中文數據庫。為盡量避免漏查文獻對入選文獻的參考文獻進行二次檢索，相關綜述、會議、摘要文章均被檢索已發現可能合格的文獻。同時輔以手工檢索相關期刊，并用Google Scholar搜索引擎在互聯網上查找相關文獻。

1.2 納入研究的篩選

1.2.1 納入標準 ①研究設計：隨機對照試驗，無論是否采用盲法；②研究對象：經組織或細胞病理學確診的局限期小細胞肺癌患者；③干預措施：胸部放療+化療；④結局指標：2/3年死亡率和放療相關副反應。

1.2.2 排除標準 ①文獻質量較差（QS＜30%）；②回顧性研究等非隨機對照研究；③研究對象及干預措施不符合入選標準；④未提足夠的生存資料用以計算2/3年生存率。符合以上任意一條者均予以排除。

1.3 納入研究質量評價 納入研究文獻的質量按照“隨機對照試驗報告規范—CONSORT聲明”（http://www.consortstatement.org/consort-statement/）所提供的22條標準對每一篇入選文獻的質量進行量化評價。對于CONSORT聲明中的每一條標準，如果入選文獻中明確滿足則為2分；部分滿足為1分；含糊不清或未提及者則為0分。如果某條標準不適用于該研究，則該條標準不記入評分范圍。如22條標準全部滿足則為44分并以百分數計算（0-100%），高分值的文獻質量相對較高。對每一篇文獻的質量評價采取雙人平行評價的方法。

1.4 資料提取 采用雙人平行摘錄方法，由兩位研究者獨立閱讀所獲文獻題目和摘要，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗閱讀全文以最終確定是否符合納入標準。兩位評價者交叉核對納入試驗的結果，對有分歧而難以確定是否納入的試驗通過討論或由第三位評價者決定其是否納入。提取內容包括：①一般資料：題目、作者姓名、發表日期、文獻來源；②研究特征：研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性、干預措施；③結局指標：2/3年生存率、放療相關副反應。

1.5 統計分析 閱讀文獻，按照meta分析要求整理數據，建立數據庫并核校數據，對數據進行定量合成。生存資料分析采用2/3年死亡率優勢比（odds ratio, OR）為效應統計量；毒性反應分析采用放療副反應發生OR為效應統計量，各效應指標均以95%置信區間（95%CI）表示，雙側P＜0.05認為有統計學意義。統計學異質性采用Q統計量的I2檢驗來分析。雙側P＞0.05認為各研究間不存在明顯的異質性，采用固定效應模型（fixed effect model）合并數據；如果各研究間存在明顯的異質性（P＜0.05），分析其異質性的來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析。若兩個研究組之間存在統計學異質性而無臨床或方法學異質性或差異無統計學意義時，采用隨機效應模型（random effect model）合并數據。如果各研究間異質性過大則不適合定量合成數據轉而采用描述性分析。采用Begg法對發表偏倚進行量化檢測。統計應用Stata 11.0統計軟件完成。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢文獻143篇，閱讀標題、摘要，排除不符合要求文獻126篇，閱讀全文排除文獻11篇，最終納入meta分析文獻6篇[8-13]。共1 189例患者，其中早期放療組587例，后期放療組602例。試驗流程如圖1。

圖 1 meta分析的流程圖Fig 1 Progress through the stages of the meta-analysis

2.2 納入研究的基本特征 最終納入研究的文獻共6篇，均為英文文獻（表1）。其中放療聯合含鉑方案化療文獻5篇[8,10-13]，放療聯合非含鉑方案化療文獻1篇[9]。納入研究的6篇文獻均提供了較為完整的生存資料及放療相關副反應。根據“隨機對照試驗報告規范—CONSORT聲明”對入選的文獻進行方法學質量評價，6篇文獻的平均得分為65.5%（64%-70%）。

2.3 各獨立研究結果的異質性檢驗 納入研究的6篇文獻分別以2/3年死亡優勢比OR、放療副反應優勢比OR為效應指標，采用I2統計量進行異質性檢驗。異質性檢驗結果：2/3年死亡優勢比OR效應指標，各研究間存在異質性；放療性肺炎、放療性食管炎及放療相關血小板減少優勢比OR為效應指標，各研究間均不存在異質性（表2）。

2. 數據定量合成

2.4.1 生存分析 納入研究的6篇文獻均提供了較為完整的生存資料，2/3年生存率早期放療組39.8%，后期放療組為33.0%。meta分析的結果顯示，接受早期放療與接受后期放療相比兩者2/3年生存優勢差別無統計學意義（OR=0.78, 95%CI: 0.55-1.05, Z=1.68, P=0.093）（圖2）。

圖 2 早期對比后期放療治療局限期小細胞肺癌2/3年生存優勢的森林圖Fig 2 Forest plot of survival as a function of the timing of chest radiation for 2/3 year survival

2.4.2 放療副反應 根據國際癌癥聯合會制定的標準（http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf），4篇文獻均提供了放療性肺炎的發生率[9-12]；5篇文獻提供了放療性食道炎的發生率[9-13]；6篇文獻均提供了放療性血小板減少的發生率。總體來看早期放療患者更易出現放療相關副反應（OR=1.37, 95%CI: 1.08-1.74, Z=2.58, P=0.010）；單獨分析相關副反應，接受早期放療的患者與接受后期放療的患者相比，在放療性肺炎、放療性食管炎及放療相關血小板減少方面差別均無統計學意義。接受早期放療者有發生更多相應并發癥的趨勢：放療性肺炎（OR=1.93,95%CI: 0.97-3.86, Z=1.87, P=0.061）；放療性食管炎（OR=1.43, 95%CI: 0.95-2.13, Z=1.73, P=0.083）；放療相關血小板減少（OR=1.23, 95%CI: 0.88-1.71, Z=1.20, P=0.232）（圖3）。

2.5 發表性偏倚的識別及敏感性分析 Begg法量化檢測發表偏倚，Begg' test中Pr＞|z|=0.452＞0.05，漏斗圖中各點沿中間水平線兩側均勻分布，全部位于預計95%CI內（圖4），檢測結果提示不存在發表偏倚。對納入研究的6篇文獻進行敏感性分析，剔除Murry[12]、Jeremic[10]、Skarlos[11]、Takada[13]、Work[8]中的任意一篇文獻后meta分析的OR均位于0.68-0.77之間，95%CI: 0.48-1.14（包括1在內），剔除前后未發生明顯變化，結論的性質未發生改變；當剔除Perry[9]的研究后發現OR值變為0.68，且95%CI:0.49-0.93（結果不包括1在內），剔除前后發生明顯變化，結論的性質也隨著發生改變，由剔除前的差別無統計學意義變為剔除后的接受早期放療者2/3年生存率存在優勢，提示Perry的研究是文章異質性的主要來源（圖5）。

表 1 納入研究的基本特征Tab 1 General characteristics of included trials

圖 3 早期對比后期放療治療局限期小細胞肺癌副反應發生優勢的森林圖Fig 3 Forest plot of toxicity as a function of the timing of chest radiation

圖 4 Begg法檢測發表偏倚的漏斗圖Fig 4 The funnel plot for Begg's test

表 2 各研究結果的異質性檢驗Tab 2 Test (s) of heterogeneity in the included trials

圖 5 各篇文獻對meta分析結果的影響Fig 5 The influence of each trial for the outcome of the meta-analysis

3 討論

meta分析結果顯示放療聯合化療可以提高局限期小細胞肺癌生存率[14]，但化療開始后何時開始實施放療仍然存在爭議[7,14]。已有研究[15,16]證實，在很多實體腫瘤中，腫瘤細胞在接觸細胞毒性藥物后30天左右開始加速克隆增殖。基于此，我們進行了該項關于早期放療（化療開始后30天內）對比后期放療治療局限期小細胞肺癌的meta分析。該研究結果并未證實早期放療與后期放療在2/3年生存率方面不同；但接受早期放療患者會出現更多的總的放療相關副反應（OR=1.37, 95%CI: 1.08-1.74,Z=2.58, P=0.010）。單獨分析放療性肺炎、放療性食管炎及放療相關血小板減少方面副反應，差別均無統計學意義，只觀察到接受早期放療者有發生更多相應并發癥的趨勢。

該meta分析只進行了某個時點（2/3年）早期放療與后期放療患者生存差別比較，并未對治療隨訪期間患者的整體生存曲線做比較，因此并不能說明早期放療與后期放療對患者整體生存影響無差別，需要更多的數據做進一步細致的分析。接受早期放療患者易出現更多的總的放療相關副反應（OR=1.37, 95%CI: 1.08-1.74, Z=2.58,P=0.010），可能是由于放療開始時間距離化療時間較近，放療與化療副反應的疊加與協同作用所造成的。2/3年生存率方面，入選的各項研究間存在統計學異質性（χ2=13.75, I2=63.3%, P=0.017），敏感性分析提示統計學異質性的來源為Perry的研究，同時Perry的研究與其它5項研究之間也存在一定的臨床異質性，Perry的研究為放療聯合非含鉑方案化療而其它5項研究則為放療聯合含鉑方案化療。雖然本研究采用了隨機效應模型對數據進行整合分析，用以調整統計學異質性對結論的影響，但是臨床異質性是不大可能通過統計學調整而消除的。當我們將Perry的研究剔除后發現該meta分析結論的性質出現了改變，早期放療與后期放療在2/3年生存率方面不同，且有統計學意義（OR=0.69, 95%CI: 0.56-0.85, Z=3.41,P=0.001）。Perry的研究對于結論的影響較為重要，它直接影響結論的性質，說明該meta分析結論的穩定性較差，因此需要更多的臨床隨機對照研究來加強結論的穩定性。