辛伐他汀對ACS患者血清MMP-9及TIMP-1影響的臨床分析

史冬

急性冠狀動脈綜合征(ACS)是一組由于冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂，繼發血栓形成導致急性冠狀動脈阻塞，引起心肌嚴重缺血的臨床綜合征，包括不穩定型心絞痛、急性心肌梗死及心源性猝死3種類型。目前許多研究表明，免疫與炎癥反應有ACS的發生、發展過程中起著重要的作用［1］。基質金屬蛋白酶(MMPs)與MMPs組織抑制因子(TIMPs)失衡是造成斑塊不穩定的重要原因之一。本研究旨在探討辛伐他汀對ACS及SAP患者TIMP-1及MMP-9水平的影響，以及辛伐他汀對ACS患者的治療作用。

1 資料和方法

1.1 一般資料 病例選自我院心內科2009年3月至20010年10月住院ACS患者38例。其中男21例，女17例;年齡40～71歲，平均55.7歲。穩定性心絞痛(SAP)患者32例，男18例，女14例;年齡38～70歲，平均54.3歲。兩組患者年齡、性別、吸煙例數、血壓、心率、血脂水平、肌酸激酶峰值比較，差異無顯著性意義。診斷符合美國心臟病學會(ACC)/美國心臟病協會(AHA)制定的急性心肌梗死和不穩定性心絞痛的診斷標準［2］。另選取本院同期門診健康體檢者20例作為對照組，男11例，女9例;年齡38～69歲，平均53.4歲。

1.2 治療方法 常規治療使用溶栓劑、抗凝劑、β受體阻滯劑、硝酸鹽、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑等。在常規治療的基礎上加用辛伐他汀20 mg，每天睡前服用1次，

連服4周。對照組采血前2周內未服如何藥物。

1.3 檢測方法 入選對象在住院后24 h內采取空腹靜脈血后開始服藥，治療第28天晨再次空腹采取靜脈血，對照組病例于同期采取空腹靜脈血，離心分離血清-70℃凍存待測。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清TIMP-1，采用夾心酶聯免疫吸附測定法(ELISA)測定MMP-9，操作步驟嚴格按說明書進行。

1.4 統計學方法 用SPSS 11.0軟件包進行統計分析。所有計量資料采用均數±標準差(±s)來表示，治療前后比較及組間比較均采用t檢驗。

2 結果

2.1 三組血清MMP-9及TIMP-1的比較 ACS組血清MMP-9顯著高于SAP組及對照組(均P＜0.05)，而TIMP-1顯著低于SAP組及對照組(均P＜0.05)，SAP組MMP-9顯著高于對照組(P＜0.05)，SAP組TIMP-1與對照組之間無差異(P ＞0.05)，見表1。

表1 ACS組、SAP組及對照組血清TIMP-1及MMP-9的比較 (μg/L，±s)

表1 ACS組、SAP組及對照組血清TIMP-1及MMP-9的比較 (μg/L，±s)

注:△與SAP組及對照組比較均P＜0.05;▲與對照組比較 P＜0.05

組別 例數TIMP-1 MMP-9 ACS組 38 74.1±14.3△ 933±126△20 152±24.4 420±108 SAP組 32 120±17.5 614±117▲對照組

2.2 治療前后TIMP-1及MMP-9變化 辛伐他汀治療4周后ACS組血清MMP-9水平下降，TIMP-1水平上升，與治療前比較差異具有顯著性(P＜0.05)，SAP組MMP-9與治療前比較差異具有顯著性(P＜0.05)，而SAP組TIMP-1無明顯改變(P＞0.05)。見表2。

表2 治療前后ACS組及SAP組血清TIMP-1及MMP-9的變化(μg/L，±s)

表2 治療前后ACS組及SAP組血清TIMP-1及MMP-9的變化(μg/L，±s)

注:△與治療前比較P＜0.05

指標 ACS組SAP 組治療前 治療后 治療前 治療后TIMP-1(μg/L) 74±13 115±16△122±18 134±13 MMP-9(μg/L) 934±121 642±125△ 610±115 543±120△

3 討論

辛伐他汀等他汀類藥物的抗炎癥作用獨立于其調脂作用，與他汀類藥物的調脂作用比較，他汀治療早期即表現出明顯的抗炎作用，他汀的早期有益作用是抗炎癥反應的結果。他汀類藥物抗炎癥作用有多種機制，包括減弱炎癥細胞向斑塊內的趨化和聚集，抑制巨噬細胞可溶性細胞間粘附分子及金屬蛋白酶的表達等［3］。MMP-9是一種影響粥樣斑塊不穩定的主要的基質金屬蛋白酶，而TIMP-1主要抑制MMP-9的活性。因此，探討TIMP-1、MMP-9與ACS發病機制及辛伐他汀對ACS炎癥反應的治療有著非常重要的臨床意義。

基質金屬蛋白酶(MMPs)是酶活性依賴鋅離子的蛋白酶超家族，MMP-9是是MMPs中最常見的酶之一。實驗證明，粥樣斑塊中的巨噬細胞可分泌多種MMPs，病理研究顯示人冠狀動脈粥樣斑塊MMP-9表達明顯增加［4］。MMPs能降解所有細胞外基質，在動脈粥樣斑塊細胞外基質重構，特別誘導斑塊破裂，誘發ACS的發生中有重要作用。細胞外基質賦予動脈粥樣斑塊的完整性，含有膠原具彈性和韌性，因此細胞外基質的含量、厚度、強度對于防止斑塊的破裂至關重要。MMPs能降解所有的細胞外基質中的膠原，使纖維帽變脆弱，致使動脈粥樣斑塊破裂。酶譜分析旋切標本中的MMPs活性，發現MMP-9作用最強。本研究結果顯示ACS患者血清MMP-9水平顯著高于SAP組與對照組，提示MMP-9水平與動脈粥樣斑塊破裂有關，在ACS發生過程中起重要作用。本研究顯示辛伐他汀治療4周后ACS組MMP-9顯著低于治療前，提示辛伐他汀通過降低血清MMP-9而起到穩定斑塊的作用。

TIMP-1是糖基化蛋白，主要抑制 MMP-1、MMP-9的活性，從而阻止纖維帽的降解。穩定斑塊和減少炎癥反應是他汀類藥物治療冠狀動脈粥樣硬化的非降脂作用之一。近年來研究證實，在ACS早期應用他汀類藥物可降低其臨床事件的發生率。研究發現伐他汀類藥物能抑制單核巨噬細胞表達及分泌MMPs。減少炎性細胞浸潤，抑制其分泌MMPs，防止膠原蛋白降解，這對維持纖維帽的完整，穩定斑塊具有重要意義［5］。最近有報道辛伐他汀可以明顯降低高脂血癥患者體內MMP-1、MMP-9的含量［6］。這些研究顯示他汀類調脂藥物消除炎癥、穩定斑塊不僅由于減少脂質核心、減輕對纖維帽的張力，還由于減少巨噬細胞、減少基質金屬蛋白酶的產生并且增加膠原合成從而加固纖維帽，阻止斑塊破裂。本研究結果顯示:ACS患者早期應用辛伐他汀治療后血清TIMP-1水平明顯升高，提示辛伐他汀可通過升高TIMP-l水平來降低血清MMP-9，從而起到穩定斑塊的作用。

總之，血清TIMP-1及MMP-9參與ACS的發生機制，可作為反映其斑塊穩定程度及病變活動評估的重要指標。而辛伐他汀則可降低ACS患者血清MMP-9和升高TIMP-1水平，有效抑制免疫炎癥反應和動脈粥樣硬化斑塊的不穩定性，對ACS患者有一定的臨床治療作用。

［1］Foley M.Inflammation in acute coronary syndromes.Heart，2002，87:201-204.

［2］Shah PK，Falk Badinom J J，et al.Human monocyte derived maerophages induce collagen breaddown in fibrous caps of atheroscerotic plaque:potential role of matrix degrading metalloproteinases and inplications for plaque rupture.Circulation，1995，92(8):1565-1569.

［3］李玉成.辛伐他汀對急性心肌梗死早期血脂和炎癥因子的影響.中國現代藥物應用，2009，3(15):34-35.

［4］Kalela A，Koivu T A，Sisto T，et al.Serum matrix metaloproteitmse-9 concentration in angiographically assessed coronary artery disease.Stand J Clin lab invest，2002，62(2):337-342.

［5］Blankenberg S，Ruppreeht HJ，Pokier O，et al.Piasma concentrations and genetic variation of matrix metalloprotelnase 9 and prognosis of paients with cardiovascular discase.Circulation，2003，107(5):1579-1585.

［6］曹雅曼，胡大一.辛伐他汀對巨噬細胞基質金屬蛋白酶-2，9表達及分泌的影響.中華心血管病雜志，2004，32(7):640-642.