伴發糖尿病的抑郁癥患者下丘腦-垂體-腎上腺軸功能的對照研究

紀菊英 陳 琪 徐樂平 宋梓祥 孫 劍

多數研究均發現抑郁癥患者中糖尿病的發生率高于普通 人群[1-2],其原因目前仍不能確定。有學者認為[3-4],下丘腦-垂體-腎上腺 (hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸功能異常,可能在抑郁患者的糖尿病發生中起了核心性的作用。但目前針對這一假說進行的驗證性研究較少,為此我們借助地塞米松抑制試驗這一研究手段,對此進行探討。

1 對象與方法

1.1 對象 均為 2005年 1月～ 2007年 1月本院精神科的住院病人。入組標準:①年齡 18～ 55歲;②符合中國精神障礙分類與診斷標準第 3版的復發性抑郁癥(≥2次抑郁發作)診斷標準,17項漢密爾頓抑郁量表 (HAMD17)評分≥17分;③無精神病性癥狀;④為正常中國人體質量指數(BMI=18.5～23.9kg/m2)[5];⑤半年內無重大的應激性生活事件;⑥入組前至少 2周未接受影響 HPA軸功能(如抗抑郁藥、神經阻滯劑、糖皮質激素等)、血糖水平(口服降糖藥、胰島素 )的藥物治療。排除標準:①同時患有高血壓、惡性腫瘤、內分泌疾病(糖尿病除外)、腦器質性疾病;②妊娠期女性。均獲本人及監護人簽署的知情同意書,共 70例。根據患者是否同時伴發糖尿病分為2組,每組 35例(男 15例、女 20例),兩組間的年齡、性別相匹配。

1.1.1 伴發糖尿病的抑郁癥組(病例組)根據 W HO標準,新近(＜3月)確診有糖尿病(FPG≥ 7.8mmol/L和 /或 2hPG≥11.1mmol/L)的抑郁癥患者 ,且無酮癥酸中毒、高滲性昏迷等糖尿病急性并發癥。年齡 22～ 50歲,平均 (42.1±8.0)歲;BMI(21.5± 1.6)kg/m2;抑郁癥病 程 4～ 42月 ,中 位數 15月 ;本次抑郁發作病期 0.8～ 4.0月,中位數 1.6月;HAMD17評分 (28.2± 5.8)分;有抗抑郁藥物治療史者 24例,無治療者11例 ;空腹血糖 (fasting plasma glucose,FPG)平均 (7.3± 1.1)mmol/L,糖負荷后 2小時血糖 (2hour plasma glucose,2hPG)平均 (14.4± 2.5)mmol/L。

1.1.2 正常糖代謝的抑郁癥組(對照組)根據 W HO標準,有正常空腹血糖(FPG≤ 5.6mmol/L)、正常糖耐量 (2hPG＜7.8mmol/L)的抑郁癥患者。 年齡 28～ 54歲,平均(43.3±8.9)歲;BMI(21.4±1.8)kg/m2;抑郁癥病程 8～ 60月 ,中位 數20月;本次抑郁發作病期 0.7～ 4.0月,中位數 2.0月;HAMD17評分(26.5± 5.4)分;有抗抑郁藥物治療史者 20例、無治療史者 15例;FPG平均(5.1± 0.4)mmol/L,2hPG平均 (6.0±0.9)mmol/L。

病例組 FPG、2hPG均高于對照組,差異有統計學意義(均 P=0.000);其余各項組間差異無統計學意義 (均 P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 地塞米松抑制試驗(dexamethasone suppression test,DST)于入組后第 3～ 4天進行。方法為試驗當日禁早餐,晨8:00抽取空腹靜脈血樣、下午 16:00再次抽取靜脈血樣,注入肝素抗凝管備測;晚 23:00口服 1mg地塞米松,并于次日晨 8:00同法采取空腹靜脈血樣。 DST檢測前,所有患者暫不接受抗抑郁藥治療,可予認知治療并加強監護,有失眠者可加用阿普唑侖(0.4～ 0.8)mg/次,睡前服用。

放射免疫法測定皮質醇(試劑盒由北京科美公司提供),批內、批間變異分別為 3.5%、5.5%,使用放射免疫γ計數儀完成檢測。

DST脫抑制的定義[6-7]由于對根據服用地塞米松后(抑制后)8:00血漿皮質醇的絕對值診斷 DST脫抑制的切點值,仍有有爭議,因此本研究以抑制后 8:00血漿皮質醇水平 /基礎(抑制前)8:00血漿皮質醇水平≥50%為 LDDST脫抑制的定義。

1.2.2 糖代謝指標測定 入組第 2天進行,抽取空腹靜脈血測定 FPG后,進行 75g口服葡萄糖耐量試驗、測定 2hPG值。糖代謝指標完成測定前,病例組除飲食控制外、暫不使用降糖藥物。

1.2.3 量表評定 于入組當日由固定的 1名精神科醫師評定 HAMD17量表。

1.3 統計分析 采用 SPSS 13.0進行統計分析。組間資料的比較分別采用i2檢驗、t檢驗;Mann-Whitney U檢驗 (非正態分布資料);變量間的相關性分析采用簡單相關分析。

2 結 果

2.1 病例、對照組 LDDST血漿皮質醇濃度的比較 病例組抑制前 8:00、16:00及抑制后 8:00的血漿皮質醇濃度均高于對照組,差異均有統計學意義(均 P＜0.05),見表 1。

表1 病例、對照組地塞米松抑制試驗皮質醇濃度的比較(nmol/L,±s,n=30)

表1 病例、對照組地塞米松抑制試驗皮質醇濃度的比較(nmol/L,±s,n=30)

基礎 8:00皮質醇基礎 16:00皮質醇抑制后 8:00皮質醇病例組 587± 268 382± 163 276± 159對照組 463± 184 290± 141 186± 114 t 2.267 2.529 2.698 P 0.027 0.014 0.009

2.2 病例組與對照組 DST脫抑制率的比較 病例組 DST脫抑制率為 71.4%(25/35例),高于對照組的 45.7%(16/35例),差異有統計學意義(i2=4.769,P=0.029)。

2.3 DST各時點血漿皮質醇濃度與糖代謝指標的相關性分析 病例組抑制前 8:00、抑制后 8:00的血漿皮質醇濃度,均與 FPG值有正性相關 (r=0.388、0.468,P=0.022、0.012),余變量間的相關性無統計學意義(均 P＞0.05),見表 2。

表2 病例、對照組血漿皮質醇濃度與糖代謝指標的相關(r,n=30)

3 討 論

HPA軸是抑郁癥患者中研究最多的神經內分泌軸。大量研究發現,抑郁癥患者有 HPA軸的功能異常,可出現腎上腺皮質增生、促腎上腺皮質激素升高、糖皮質激素受體功能減退等改變[8-9],實驗室檢查可發現血清皮質醇升高,皮質醇晝夜節律改變及地塞米松抑制試驗脫抑制等,并以抑郁癥狀發作期更為明顯[10]。

本研究結果顯示,共病糖尿病的抑郁癥患者較具有正常糖代謝功能的抑郁癥患者,有更為顯著增高的基礎皮質醇水平及更多的地塞米松試驗脫抑制,提示共病糖尿病的抑郁癥患者存在更為顯著的 HPA軸功能紊亂;進一步分析發現,共病患者的糖代謝功能受損程度與其 HPA軸功能受損程度間存在密切的相關性,支持 HPA軸功能異常與抑郁癥患者所發生的糖尿病有關的假說。

既往對糖尿病患者 HPA軸功能的研究結果,為此提供了另一個角度的佐證。有研究發現[11-12],即使不伴有顯著抑郁癥狀的糖尿病患者也存在 HPA軸功能的異常改變,患者有血皮質醇、尿皮質醇水平的顯著增高。另有研究也提示[13-14],HPA軸功能亢進與胰島素抵抗、這一糖尿病的核心發病機制之間存在顯著的相關性。目前認為,在 HPA軸功能亢進的情況下,過度增高的糖皮質激素作為一種重要的、有升糖作用的激素,可促進糖原分解并抑制肝糖原合成,刺激糖異生;可經受體后作用影響胰島素受體的親和力,導致高胰島素血癥及胰島素抵抗;也可通過抑制胰島素原 mRN A的表達,從而抑制胰島素分泌[15-16],從而導致高糖血癥的發生。

必需認識到,糖尿病與 HPA軸功能異常之間的關系錯綜復雜,兩者常可互為因果。既往研究在確認 HPA軸功能可對糖代謝產生影響的同時,也發現由于糖尿病長期的血糖控制不佳所造成的海馬、下丘腦等處結構與功能的損害,同樣也可導致 HPA軸功能的亢進、產生高皮質醇血癥[17-18]。但通常認為,作為糖尿病后果的 HPA軸活性上調,并非是高血糖癥本身(per se)的直接影響所致[19],而是作為一個慢性的、持續性的糖毒性損害過程。因此就本研究結果而言,由于所納入的病例組糖尿病均系新近診斷,可追溯的糖尿病病史相對較短,故用后一種機理來解釋本研究的結果,顯然是缺乏說服力的。

綜上所述,作者認為 HPA軸功能紊亂可能是聯接抑郁癥、糖尿病病理機制的一個“結點”;而高皮質醇血癥 (hypercortisolemia)則可能是抑郁癥、糖尿病各自病理機制的一條共同通路[20]。有理由推測 ,以高皮質醇血癥、負反饋抑制機制受損為特征的 HPA軸功能異常,與抑郁患者中糖尿病的發生有關、可能是抑郁患者共病糖尿病的重要病理機制之一。

本研究作為探索性研究,還存在一定的局限性。眾所周知,DST結果易感于多種影響因素 ,既包括年齡、BM I、精神病性癥狀等在本研究中已得到了控制的因素,也包括了地塞米松血濃度等在本研究中未予控制的因素,從而可能影響到本研究的結果。

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