上市藥品“安全信息報告”及“藥物警戒計劃”的撰寫與提交

陳炯華， 王永炎， 謝雁鳴

(1.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京100700;2.江蘇省中醫藥研究院，江蘇南京210028)

批準一種藥物上市，是基于令人滿意的、詳列于說明書上的收益與風險平衡，也僅基于批準時所獲得的信息。而藥品上市后，隨著患者的人群特征、暴露數量、使用時間不斷增加和變化，用藥人群也在短時期內大大增加，就會產生新的、影響其受益與風險的信息，應當進一步認識藥物安全性概況。因此，為確保所有上市藥物能安全使用，有必要對于藥物警戒及其產生的信息進行詳細評價，通過有效的藥物警戒，及時將信息反饋，降低患者用藥風險，改進受益-風險平衡具有重要意義。本文參考 FDA［1］、ICH藥物警戒指南［2］，就如何撰寫與提交上市藥的“安全信息報告”及“藥物警戒計劃”進行探討。

1 遞交“安全信息報告”

安全信息報告是對上市藥重要的已確認風險、重要的潛在性風險及重要的缺乏信息進行總結，應指出處于潛在風險下的人群(藥物可能被使用的人群)，以及藥物上市后出現的顯著性安全問題，提示進一步研究來了解其受益-風險。安全信息報告可在上市前初步制定，上市后跟蹤調查，它反映了藥物研發過程中引起關注的問題。安全信息報告包括三方面內容:安全性問題回顧;受益與風險結論;臨床安全性總結，包含藥物的所有安全信息。如須提供上市藥重要風險的詳細解釋與說明時，可添加附件。

1.1 臨床前資料

應提出臨床前研究中已發現、但臨床資料中尚未充分確定的安全問題，如:①毒理學(包括重復給藥毒性、生殖毒性/胎兒毒性、腎毒性、肝毒性、遺傳毒性及致癌作用等);②常見的藥理學反應(心血管的包括QT間期延長，神經系統等等);③藥物交互作用;④其他與毒理學相關信息資料。

1.2 臨床研究資料

1.2.1 上市前安全性資料的局限性 應考慮到安全性資料數據庫的局限性(受樣本量的大小、納入及排除標準的影響)，這些局限性對于藥物上市后安全問題所致的影響，應加以明確討論，并對醫療實踐中各種藥物暴露人群分別給予使用說明。應簡要討論國際上的有關經驗，包括:①世界范圍的暴露程度;②任何已確認新的或與過去不同的安全問題;③任何與安全問題有關的管理措施。

1.2.2 上市前未經研究的人群 安全說明要求論述上市前未經研究、或僅經過有限研究的人群，應明確其對于藥物上市后安全性問題的影響。這些人群包括:①兒童;②老人;③孕婦或哺乳期的婦女;④伴有合并疾病的患者，如肝病或腎臟病;⑤與臨床試驗中疾病相同，但嚴重程度不同的患者;⑥帶有已知和有關遺傳突變的亞群;⑦不同民族或種族的患者。

1.2.3 藥物不良事件(ADE)/不良反應(ADR) 列出提示須進一步定性或評價的重要已確認風險及潛在風險，討論ADE/ADR的危險因素和內在機制，并注明參考文獻便于審評專家查閱。

1.2.3.1 已確認風險 應提供最重要的ADE/ADR詳細信息，即嚴重程度、或頻繁程度、可能影響藥物收益與風險平衡的信息。如可能，還應包括因果關系、嚴重性、嚴肅性、頻率、可逆性及風險人群方面的有關依據，并討論其危險因素和內在機制。這些ADE/ADR常提示進一步評價、并成為藥物警戒計劃的一部分，如評價正常使用下出現的頻率、嚴重程度、患者結局及危險人群。

1.2.3.2 潛在風險 討論重要的潛在風險，并闡述作出“存在潛在風險”結論的依據。對于任何重要的潛在風險，均要求進一步評價來鑒別其與藥物的關聯度。

1.2.4 食物-藥物、藥物-藥物交互作用 應探討確切的及可能的藥物代謝學和藥代動力學交互作用，對于交互作用及可能機制方面的支持性依據分別予以總結，同時，應探討在不同適應癥及不同人群中引起的不同潛在危險。

1.2.5 流行病學 應論述藥物適應癥的流行病學，包括:發生率、流行率、死亡率和發病率，同時考慮必要時進行分層:年齡、性別、民族/或種族。可能的話，還應討論流行病學在不同地區的差異(不同適應癥的流行病學可因不同地區而發生變化)。此外，嚴重不良事件則須進一步調查，對于該藥適應癥患者中該嚴重不良事件的發生率而進行回顧性研究是有價值的。例如，患有Z疾病用Y藥物治療發生X嚴重不良事件，那么，觀察患有Z疾病而未用Y藥物治療的患者發生X不良事件的發生率，即Z疾病的患者發生X嚴重不良事件的背景率。如可能，還應提供X嚴重不良事件的危險因素信息。

1.2.6 藥理學作用分類 闡述藥理學分類證實的、已確認的風險。

1.3 總結

在安全信息報告的最后，應對所有已掌握的安全性信息、已實施的研究進行綜合分析作出總結，內容包括:重要的已確認風險;重要的潛在風險;重要的信息缺乏。遞交文件內容應包含:1.自發呈報和文獻報道的ADR報告，有助于闡明分母或暴露信息;2.一般人群和特殊患者中不良事件的背景率;3.藥物流行病學研究的相對危險度、比值比或其它參數;4.臨床前研究中觀察到的生物效應，藥代動力學或藥效學結果;5.對照臨床試驗的安全性研究結果;6.同類藥物總體的上市后安全性。

闡述并解釋現有的安全信息后，才有可能評價藥物使用與不良事件之間因果關聯度。同時，應針對整體人群及風險人群，提供該藥物受益-風險平衡的評價:提出進一步的信號研究步驟;提出風險最小化計劃。

綜上所述，安全信息報告有助于企業和管理部門確定是否需要進一步有目的地收集數據，并促進構建藥警戒計劃。

2 制訂與實施“藥物警戒計劃”

對上市前、后均未發現安全信號、并且風險人群已充分研究的藥物而言，“常規藥物警戒”［2］對于上市藥的安全性監測已足夠，即上市藥安全性資料的持續性監測，包括信號監測、問題評價、修改說明書、以及與管理部門溝通與提交常規報告，不需采取其它行動(如安全性研究)。但是，具有下列特點的藥物有必要啟動實施“藥物警戒計劃”:獲得新藥證書之前或之后，識別到嚴重的安全信號;風險人群尚未經過充分研究。另外，還應包含處理問題的行動。制訂藥物警戒計劃應基于安全說明書，可在獲得新藥證書前，也可在新藥上市后出現安全問題時啟動。

2.1 研究背景

藥物警戒計劃中首先闡述研究背景，包括①不良事件潛在安全風險有多少可能性;②事件發生的頻率(如發生率、報告率或其它參數);③事件的嚴重程度;④處于風險人群的特點;⑤藥物適用的患者范圍(范圍較廣或是特定人群);⑥藥物的配制及藥房發藥。

2.2 報告機制與報告程序

應確保所有可疑的藥物不良反應都報告給企業，并注意收集信息方式的可行性。報告包括:①常規ADE/ADR報告，可來源于自發呈報，也可來自醫學文獻。但是對于特殊的、嚴重的不良事件，須提交“快速報告”，即以快速的方式提交報告，而不是按常規要求報告，如每隔15天提交一次報告。②安全信息報告的定期更新(PSURs)，或以更頻繁的方式提交不良事件報告小結，而不是常規時間間隔，如季報而非年報。

2.3 安全問題的行動計劃

針對每個重要的安全問題，都應如按下列條目進行闡述及論證，包括①安全問題;②行動計劃目標;③行動計劃;④行動計劃的合理性;⑤企業對安全問題的監測情況報告，以及下一步行動計劃;⑥評價與報告的階段小結。

2.4 階段小結與總結

在實施藥物警戒計劃過程(如，PSURs，每年的再評價和再注冊)中，應按管理要求遞交階段小結，并應對出現的任何重要受益或風險信息進行更新，并及時修正計劃。藥物警戒計劃的操作程序可與管理部門的要求緊密結合，可根據新的要求修訂藥物警戒計劃。

應闡述針對所有安全問題的總體藥物警戒計劃，包括:研究及評價的操作程序，提交研究結論的操作程序。在確立操作程序時，應考慮以下問題:①藥物暴露到一定的程度，足以對ADE/ADR進行確認/定性，或足以對其作出判定。②人們密切關注的、目前或計劃中的安全性研究結果。

2.5 藥物警戒方法

須根據不同藥物、不同指征、不同治療人群等不同情況，來選擇最佳設計方法來研究藥物特殊安全性問題，還應判斷安全性問題是否為已確認的風險、還是潛在的風險、抑或信息缺乏，同時，應確定進一步研究的主要目標是信號檢測、還是信號評價或是安全性驗證，選擇適于研究目標及研究內容最適宜的科研設計。

可采取主動監測以識別不良事件，以發現被動監測可報可不報的不良事件。主動監測可以是:①基于藥物，識別患者在使用某藥物時發生不良事件;②基于醫療場所，識別在某種醫療場接受治療時發生不良事件(如急診科);③基于事件:識別與藥物可能相關的不良事件(如急性肝損害);④隊列研究、病例對照等研究設計的藥物流行病學研究(利用自動生成數據庫);⑤創建“登記”，實施針對病人或醫務人員的“橫斷面調查”;⑥采用其它對照臨床試驗。

總之，“藥物警戒計劃”是由企業發起，旨在發現新的安全風險/或評價已識別的安全風險，它力求超越并優于常規的上市后自愿報告，使企業獲得安全信息的能力增快、增強。

3 專家咨詢并與管理部門溝通

在藥物警戒每個階段過程，包括ADE/ADR報告的回顧性研究、數據挖掘信號監測研究、臨床觀察研究中，均需非常重視專家咨詢，專家可來自不同的領域，由醫藥學專家、藥物警戒專家、藥物流行病學專家和生物統計學專家等組成。根據需要進行專家咨詢，是實施上市中藥安全性監測、及研究過程中的重要步驟，也是風險管理的成敗關鍵。專家咨詢目的，在于當數據產生后，對安全風險進行再評價，并對藥物警戒計劃的有效性進行再評價。這樣的再評價可修訂藥物警戒計劃，最終對上市中藥再注冊提供技術支撐。在歐美，由“藥物安全與風險管理咨詢委員會”或“FDA咨詢委員會”負責處理特殊的“問題藥物”，他們會對潛在的安全風險和藥物警戒計劃提出疑問，必要時召集討論以下問題:①對藥物流行病學研究設計的綜合性意見;②對某個由企業或FDA發起、藥物流行病學研究的某個藥物安全性問題進行評論;③對病例群報告中早期信號的解釋、和是否需要進一步藥物流行病學研究提出建議。

實施藥物警戒計劃還應與藥監管理部門進行討論，研究計劃應向管理部門備案，研究結束應按計劃所擬定的步驟，向管理部門提交研究報告，必要時提交快速報告、中間報告等。

綜上所述，本文探討了如何遞交上市藥“安全信息報告”及如何構建“藥物警戒計劃”，上市藥的安全性監測是一個持續、反復的過程和步驟，貫穿于藥物整個生命周期，其目的在于深入研究潛在的安全風險，評價藥物的受益－風險平衡，參考最新研究發現，不斷加以完善，依照合理的順序采取風險最小化策略。在研究過程中，應遵循藥物警戒國際公認原則，遵循法律法規，遵循科學研究最高準則，即保持職業操守與科研機密，遵守資料保密的相關法律。力求減少藥物使用人群的風險，通過修改說明書、甚至撤市等方法，對上市藥進行再評價、再注冊提供技術支撐。我們認為，應更早更規范地計劃藥物警戒，而非等到獲得新藥證書前后，盡早規范藥物警戒相關管理規范與技術原則，盡可能地與世界各國和諧一致，利益公共健康事業。

［1］Guidance for Industry Good Pharmacovigilance Practicesand Pharmacoepidemiolo-gic Assessment［EB/OL］.2005-03［2009-06］.http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071696.pdf.

［2］E2E Pharmacovigilance Planning［EB/OL］.2005-04［2009-08］.http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm073107.pdf.