多發性骨髓瘤不同分期系統的相關分析

李國嬙 黃 琴 王曉敏*

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM ）亦稱漿細胞骨髓瘤或Kahler病，是以漿細胞異常增生為特征的惡性腫瘤性疾病，MM占所有癌癥的比例約為1%，約占造血系統腫瘤的10%，并呈逐年升高趨勢[1]。其特征為由單克隆漿細胞惡性增生并分泌大量單克隆免疫球蛋白。惡性漿細胞無節制地增生、廣泛浸潤和大量單克隆免疫球蛋白的出現及沉積，正常多克隆漿細胞增生和多克隆免疫球蛋白分泌受到抑制，從而引起廣泛骨質破壞、病理性骨折、反復感染、貧血、高鈣血癥、高黏滯血征、腎功能不全等一系列臨床表現。

MM患者臨床表現復雜，影響預后的因素很多。該病的分期對于確定治療策略很重要，好的分期系統可以較好的預測患者的生存期，并可用于指導最佳治療方案的選擇。尋找適合臨床分期系統一直是臨床熱點之一。多發性骨髓瘤的分期方法較多，經歷了較長時間的發展。雖然新的分期方法層出不窮，但25年來DS分期（Durie-Salmon分期）一直為多發性骨髓瘤分期的金標準。直到近年來，才被國際分期系統（ISS分期）取代[2]。相對于DS分期，其主要改進在于ISS分期簡單，變量容易獲得，且不受MM分型的影響，評價統一客觀，對特殊類型的MM患者，如未分泌型，ISS分期較DS分期優勢明顯，國外研究認為ISS分期較DS分期更能準確反映MM患者的預后[3]。但是舊的DS分期系統與新的ISS分期的相關性如何，國人更適合哪種分期，尚待進一步研究。在國內，尤其是新疆少數民族地區新舊兩種分期的關系如何，也需進一步探討。

為進一步提高對本病的認識，了解其分期的關系，提高治愈率。現將2006年1月至2009年7月收治的初診MM患者68例的完整資料做回顧性分析。本研究期望探討MM患者DS分期系統與ISS分期的關系，同時根據新疆民族地區發病特點，進一步分析不同民族兩種分期的相關。

1 資料與方法

1.1 研究對象

68例患者為2006年1月至2009年7月收治住院的具有完整資料的初治MM患者，均符合張之南等主編的《血液病診斷及療效標準》[4]，并除外反應性漿細胞增多癥、孤立性漿細胞瘤及原發性漿細胞白血病。

1.2 研究方法

采用回顧性研究，逐一記錄68例患者確診時的年齡、性別、民族、骨髓漿細胞總數、M蛋白分型、白細胞、血紅蛋白、血小板計數、血清鈣、白蛋白、乳酸脫氫酶（ LDH） 、尿素、肌酐、β2-MG、C反應蛋白（CRP）等參數，將上述各指標與DS分期、 ISS分期進行相關分析。

1.3 統計方法

2 結 果

2.1 基本特征

患者性別及年齡：男性43例，女性25例，男女發病比例為1.72∶1。中位年齡63歲（23～80歲），發病高峰為55～66歲（44.7%）其次為67～74歲，（26.5%），40歲以下發病為5人（7.4%），70歲以上22人（32.4%）。

另根據新疆地域特點統計了68例患者的民族：漢族39例（57.4%），維族22例（32.4%），其他少數民族 7例（10.3%）。并對漢族及維族患者基本特征作一比較見表1。

表1 漢族與維族MM基本特征比較

2.2 臨床分型

68例多發性骨髓瘤患者中IgG型比例最高，其次為IgA型，隨之為輕鏈型、未分泌型，而IgM型最少（表2）。國外資料顯示，IgG型占50%～60%，IgA型和輕鏈型各占20%，本文的資料顯示與國外資料比較IgG型比例基本一致[5]，而輕鏈型比例略低。同時本資料對漢族及維族患者臨床分型進行比較，見表3。

表2 68例多發性骨髓瘤患者臨床分型的構成

表3 漢族與維族臨床分型比較

2.3 DS分期與ISS分期關系

臨床按Durie-Salmon分期標準（DS分期）：Ⅰ期15例（22.1%），Ⅱ期8 例（11.8%），Ⅲ期45例（66.2%）。按Internat ional Staging System（ISS） 分期標準：Ⅰ期8例（11.8%），Ⅱ期20例（29.41% ），Ⅲ期40例（58.8%）。DS分期與ISS分期的一致性，Kappa值為0.269，P值為0.003，表明兩種分期具有中等的一致性（表4）。

表4 68例MM患者的DS分期與ISS分期比較

3 討 論

多發性骨髓瘤為中老年疾病，男性患者稍多于女性。歐美國家發病率為1/10萬～4/10 萬，中數發病年齡為65歲，發病高峰是70～80歲，男女之比約為1.5∶1。本組資料顯示，男女之比為1.72∶1。中數發病年齡為63歲，發病高峰在55～66歲，且40歲以下比例偏高，占7.4%，這與國內其他報道[6]接近。隨著人口的老齡化，發病年齡也會逐漸增加。對比漢族與維吾爾族發病年齡，漢族中位發病年齡為66歲，發病高峰在63～68歲，維吾爾族中位發病年齡為58歲，發病高峰為55～60歲，本資料顯示，維吾爾族較漢族發病年齡偏低，這種差別是否與維吾爾族病例數較少有關，還是存在民族差異尚不清楚。

本資料通過對新疆地區68例MM患者統計分析，顯示IgG比例最高，其次為IgA，隨之輕鏈型，IgM僅見1例，IgD型、雙克隆型、IgE型未見。與國外報道基本相同[7]。對比漢族與維族的臨床分型特點兩者未見明顯差異。

腫瘤的分期是重要的，多發性骨髓瘤也不例外，從發展看，分期的統一、標準化是必要的，分期指標簡化似乎是一大趨勢。不管是復雜的DS分期、還是簡化的ISS分期，目前都是被廣泛的應用，從我們的資料分析結果看，DS分期與ISS分期擁有中等的一致性（Kappa值為0.269，P值為0.003）

DS分期系統作為骨髓瘤的標準分期系統應用了多年，并在世界范圍內得到廣泛認可。隨著時間的流逝，這個分期系統的弊端逐漸顯現出來，如①對寡分泌型及非分泌型用此分期系統有些不足。②對瘤細胞負荷的評價計算公式復雜，臨床極少使用。③對于溶骨性病變使用普通X線識別力有限，同時與讀片醫師的水平有很大關系，并且不能定量。④此分期系統未涉及到細胞遺傳學問題。鑒于這些問題，Duire提出DS分期的改良分期系統。新系統應用現在的檢測手段如MRI、PET、全身骨掃描等綜合評價甚至是定量評價骨質破壞。此系統彌補了分期系統的一些不足，對非分泌或寡分泌型的分期更準確。但是由于檢測手段價格昂貴，操作復雜，很難推廣到國際上。隨著研究的日趨深人，陸續發現了一些新的與預后有關的指標。目前認為血清β2-MG是最有力的獨立預后因素，并且是預測生存持續時間的簡單可靠的指標。經過對來自歐、北美、亞洲的例患者臨床資料的統計學分析確定了β2-MG與白蛋白聯合應用的ISS分期法，其所用的參數簡單易得，并且能很好地評價預后，已被國際上接受。

ISS分期簡潔、方便，僅是以一個或兩個指標來代表復雜的預后因素，是否能對預后指標的綜合影響有概括性，一直是探討研究的話題。通過本資料對預后相關因素的分析，顯示DS分期與ISS分期同樣較多與預后參數有關。但是通過對漢族及維吾爾族MM患者單獨分析發現，漢族患者與整體MM患者結果一致，但維吾爾族患者分析顯示，其DS分期與較多預后相關指標（包括血紅蛋白、血小板、β2-MG、BMPC），但ISS分期較少與預后指標有關，是否與維吾爾族患者的病例數較少有關，尚需進一步研究。

另外，DS分期與ISS分期的患者組成均呈金字塔構成，即Ⅰ期患者少，Ⅲ期患者多，事實上多發性骨髓瘤患者的生存時間分布呈偏態分布，也符合這兩種分期的情況，即生存期長的患者少，生存期短的患者多。從我院骨髓瘤患者的資料可看出DS分期與ISS分期均顯示Ⅰ、Ⅱ期較少，大部分患者為Ⅲ期，這可能與大多數患者發病早期無癥狀或癥狀不明顯未及時就診，而來院就診時大多病情已較重。ISS分期因其簡單實用已在第9屆多發性骨髓瘤國際會議被推薦為國際分期系統。已被各國廣泛接受和應用，為進行國際性的臨床試驗提供了統一評價的標準，并可根據ISS分期系統對患者制定相應的治療方案。

[1]Guido T.Multiple myeloma and other plasma cell disorders [M]//Hoffman R.Hematology-basic principles and practice.4th ed.Elsevier,2005:1501-1505.

[2]9th International Workshop on Multiple Myeloma [J/OL].http://www.medscape.com/ viewarticle/ 458148-2.Medscape hematologyoncologyhome,2003,6(2)/2003-07-31.

[3]傅衛軍,馮麗.漿細胞疾病的流行病學[M]//侯鍵.多發性骨髓瘤及其相關疾病.上海:上海科學技術出版社,2002:1-9.

[4]張之南.血液病診斷及療效標準[M].3版.北京:科學出版社,2007:232-235.

[5]Rajkumar SV,Kyle RA,Therneau TM,et al.Serum free light chain ratio is an independent risk factor for p rogression in monoclonal gammopathy of undetermined significance[J].Blood,2005,106(3):812-817.

[6]武永吉,李惠鵬,張之南.125例多發性骨髓瘤臨床分析[J].中華血液學雜志,1992,13(7):349-351.

[7]Finnish Leukemia Group.Long-term survival in multiple myeloma :a Finnish Leukemia Group Study [J].Br J Hematol,1999,105(4):117-124.