術前輸注氟比洛芬酯對開腹子宮切除術患者圍術期鎮痛效果和血漿細胞因子的影響

陳安基 ，潘道波 ?，周愛國 ，易善元 ，王銘初 ，郭思惠

（1．湖南省常德市第一人民醫院 麻醉科，湖南常德 415003；2．湖南省常德市第一人民醫院 中心實驗室；3．核醫學科，湖南常德 415003）

術前輸注氟比洛芬酯對開腹子宮切除術患者圍術期鎮痛效果和血漿細胞因子的影響

陳安基1，潘道波1?，周愛國1，易善元1，王銘初2，郭思惠3

（1．湖南省常德市第一人民醫院 麻醉科，湖南常德 415003；2．湖南省常德市第一人民醫院 中心實驗室；3．核醫學科，湖南常德 415003）

目的：探討術前輸注氟比洛芬酯（凱紛）對開腹子宮切除術患者圍術期鎮痛效果和血漿細胞因子的影響。方法：擇期行子宮切除術患者60例，ASAI～Ⅱ級，隨機分為凱紛組和芬太尼組，每組30例。凱紛組術前5min靜脈輸注凱紛1mg/kg，芬太尼組術前5min靜脈輸注芬太尼1μg/kg，術畢2組靜脈自控鎮痛，鎖定時間15min，視覺模擬評分法（VAS）行術后 12、24及 48h靜止和活動評分，分別在開放靜脈前（T1）、手術結束時（T2）、術后24h（T3）、術后 48h（T4）采取外周靜脈血 4ml測定血漿白細胞介素-2（IL-2）、IL-6、IL-8、IL-10 和 TNF-α 濃度。結果：2組患者在T2和T3活動時VAS值比較，凱紛組顯著低于芬太尼組（均P＜0.05）；2組患者的血漿IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α 在 T2 時顯著高于 T1（均 P＜0.05）；凱紛組患者的血漿 IL-2、IL-10 在 T2、T3 和 T4 時顯著高于芬太尼組（均P＜0.05）；2組患者的血漿IL-6、IL-8在T3時比較差異顯著（均P＜0.05），凱紛組TNF-α在T3和T4時顯著低于芬太尼組（均P＜0.05）。結論：開腹子宮切除術患者術前輸注凱紛能增強芬太尼圍術期鎮痛效應和改善機體的免疫功能。

氟比洛芬酯；開腹子宮切除術；鎮痛免疫功能

Author's addressDepartment of Anesthesiology，Changde First People's Hospital，Changde 415003，China

研究認為，免疫系統和神經內分泌系統之間有著廣泛的聯系，一方面，在免疫細胞上存在著神經內分泌激素的受體，神經內分泌激素和相應的受體結合，通過第二信使環磷酸腺苷（cAMP）或環磷酸鳥苷（cGMP）而調節免疫細胞的活性。另一方面，免疫系統通過免疫細胞產生的細胞因子和內分泌激素等調節神經內分泌系統的功能[1]，本研究從白細胞介素-2（interleukin 2，IL-2）、IL-6、IL-8、IL-10及腫瘤壞死因子α （tumor necrosis factor α，TNF-α）的表達探討氟比洛芬酯術前輸注對開腹子宮切除術患者圍術期免疫功能的影響。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

選擇60例擇期行子宮切除術患者，ASAⅠ-Ⅱ級，無明顯心肺疾患，無肝腎功能異常，意識清楚，并簽署知情同意書，術前3個月內未使用鎮靜鎮痛類藥物及其他精神類藥品，無甾體類藥物過敏史及血液系統功能障礙引起的出血傾向等疾病，隨機分為2組，凱紛組和芬太尼組，每組30例。本研究排除：消化道潰瘍、對本制劑成分有過敏史、既往有阿司匹林哮喘的患者，在使用依諾沙星、洛美沙星、諾氟沙星的患者，椎管內麻醉禁忌和麻醉效果欠佳的患者。

1.2 研究方法

患者麻醉前30min肌注苯巴比妥0.1g，東莨菪堿0.3mg，入室后用深圳邁瑞9000監護儀常規監測心電圖、血壓（blood pressure，BP）、心率（heart rate，HR）、 脈搏血氧飽和度 （pulse O2saturation，SpO2），開放前臂靜脈通路，輸入復方乳酸林格液9～10ml/kg/h，2組患者均選擇硬-腰聯合麻醉，穿刺間隙 T12-L1、L3-4，L3-4蛛網膜下腔注射0.75%左布比卡因15mg+10%葡萄糖水1ml，T12-L1硬膜外腔置管，維持用1.5%利多卡因和0.375%左布比卡因混合液，調整麻醉平面在T6-L3（如果平面高于T4或低于T8者，視情況更改麻醉方式并排除本研究），麻醉效果確切，以后每隔60min間斷追加上述混合局麻藥液5ml，凱紛組在手術切皮前5min靜脈輸注凱紛1mg/kg（北京泰德制藥，批號5128P），芬太尼組在手術切皮前5min靜脈輸注芬太尼1μg/kg（宜昌人福藥業，批號080614），術畢2組均靜注止嘔藥昂丹斯瓊4mg，用福尼亞wz-6523c-4型輸注泵靜脈自控鎮痛，鎮痛液組方按芬太尼20μg/kg加生理鹽水配成100ml，以2ml/h恒速泵注，自控給藥劑量0.5ml/次，鎖定時間15min。所有患者圍術期不用激素類藥物，術中輸液以復方乳酸鈉為主，未輸血，輸液量1500～2000ml，2組患者分別在開放靜脈前（T1）、手術結束時（T2）、術后 24h（T3）、術后48h（T4）采取外周靜脈血4ml置入EDTA抗凝管3000r/min離心5min，取血漿保存-20℃液氮中待測，采用放射免疫法（試劑盒由北方生物研究所提供）測定血漿 IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α 濃度，采用ELISA法（試劑盒由上海西唐科技有限公司提供）用550型酶標儀（BioRad公司，美國）測定血漿IL-10濃度。

1.3 觀察指標

記錄 T1、T2、T3和 T4時間點 BP、HR 和 SpO2值，檢測以上時間點血漿 IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α濃度，觀察并記錄術后12、24及48 h靜止和活動疼痛程度，采用視覺模擬評分法（VAS）評估（0～2分為無痛或輕微疼痛，3～6分為中度疼痛但可以忍受，7～10分重到無法忍受的極度疼痛）。

1.4 統計學方法

采用SPSS13.0統計軟件進行統計分析。計量資料組內比較采用t檢驗，組間比較采用單因素方差分析。

2 結果

2.1 2組患者的基線情況

2組患者的年齡、體重、手術時間、術中失血量、鎮痛泵按壓次數等均無顯著性差異 （均P＞0.05），見表1。2組患者在各時間點的BP、HR、SPO2也均無顯著性差異（均 P＞0.05）。

2.2 2組患者VAS評分比較

2 組患者在術后 12h（T2）和術后 24h（T3）活動時視覺模擬評分（VAS值）比較差異具有顯著性，凱紛組均顯著低于芬太尼組（P＜0.05），見表2。

2.3 2組患者不同時間點血漿IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α 水平比較

表 1 2 組患者一般資料的比較（xˉ±s，n=30）

表 2 2 組患者 VAS 評分比較（分，±s）

表 2 2 組患者 VAS 評分比較（分，±s）

注：* 與芬太尼組比較，P＜0.05。

組別術后12h 術后24h 術后48h靜止 活動 靜止 活動 靜止 活動凱紛組 2.8±1.2 3.1±1.1* 2.3±0.7 3.4±0.7* 1.8±0.6 2.4±0.9芬太尼組 2.9±1.1 4.0±1.2 2.4±0.6 4.2±0.5 1.9±0.7 2.3±0.8

表 3 2 組患者不同時間點血漿 IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α 水平比較（xˉ±s，n=30）

表 3 示，2 組患者的血漿 IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α 在手術結束時（T2）顯著升高，與開放靜脈前（T1）比較差異具有顯著性（P＜0.05）；2組患者的血漿IL-2、IL-10在手術結束時（T2）、術后 24h（T3）和術后 48h（T4）比較差異具有顯著性（P＜0.05），凱紛組顯著高于芬太尼組；2組患者的血漿IL-6、IL-8在術后24h（T3）比較具有顯著性差異（P＜0.05），凱紛組顯著低于芬太尼組；TNF-α在術后 24h（T3）和術后 48h（T4）時比較具有顯著性差異（P＜0.05），凱紛組顯著低于芬太尼組。

3 討論

機體在受到創傷、手術和感染等打擊后，可刺激免疫細胞和累及細胞產生多種細胞因子，引起炎癥反應，產生免疫調節作用[2]。氟比洛芬酯在人體內的半衰期為5.8h。用藥24h后，代謝產物約50%從尿中排出，無體內蓄積作用[3]。芬太尼消除半衰期為4.2h[4]。兩者術前輸注均有超前鎮痛的作用。

IL-2是體內最重要的最強有力的T細胞生長因子，是保障機體正常免疫功能的關鍵環節，是機體免疫調節的網絡中心，被稱為T細胞生長因子，單核-巨噬細胞受到IL-2的持續作用后，其抗原遞呈能力、殺菌力、細胞毒性均明顯增強，分泌某些細胞因子的能力也得到加強，IL-2水平是維持CD4+T細胞及NKC正常功能重要條件，當細胞免疫抑制時，IL-2水平會明顯下降。IL-2也反映機體的免疫活化狀態，可作為循環中單核細胞活性的定量指標。

IL-10是近年來發現的一種抗炎性的白細胞介素，可調節單核巨噬細胞、T細胞、B細胞、NK細胞等多種細胞的功能，能抑制巨噬細胞的抗原遞呈作用，對免疫應答主要起抑制作用[2]。目前研究表明：IL-10可抑制巨噬細胞和單核細胞對促炎因子TNF-α、IL-6及IL-8等的合成與釋放 ，促進B細胞增殖，IL-10釋放增加可代表限制炎性反應的內源性反應[5]。

IL-6可由多種細胞合成，包括活化的T細胞和B細胞、單核巨噬細胞等，生物學效應主要促進T細胞表面IL-2RDE表達，增強IL-1和TNF對TH細胞的致有絲分裂作用，促進B細胞增殖、分化產生多種抗體，是手術創傷后組織損傷的標志，參與調節急性期反應。IL-8是強大的白細胞趨化因子，主要吸引中性粒細胞、嗜酸性細胞、嗜酸性粒細胞以及T細胞，是目前已知細胞因子中最強的炎性趨化因子，能夠誘導中性粒細胞脫顆粒釋放蛋白水解酶、花生四烯酸等物質，造成組織損傷促進炎癥形成。TNF-α主要由活化的NK細胞和巨噬細胞產生，是介導炎癥反應和免疫反應的多功能細胞因子，是啟動炎性反應中出現最早的因子之一，可使中性粒細胞內發生氧化反應、脫粒，增加細胞吞噬能力，具有直接損傷血管內皮細胞的作用，能殺傷靶細胞和促進細胞凋亡，因而TNF-α具有放大炎性損傷的作用[6]，CD4 Th細胞主要分為Thl和Th2兩個功能性亞群，是免疫系統重要的效應細胞。Thl細胞主要分泌IFN-7、IL-2和TNF-α等，介導細胞免疫：Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和 IL-10等，介導體液免疫。Thl細胞分泌的IFN-7可抑制Th2細胞的分化和功能，Th2細胞分泌的IL-10和TGF-β可抑制Thl細胞的分化和功能，Thl和Th2細胞的相互平衡與否直接影響機體的免疫功能[2]。

氟比洛芬酯注射液（凱紛）由脂微球和其所包裹的氟比洛芬酯組成，具有靶向性、快速起效以及藥效持久的特點[7]，本研究發現2組患者的血漿IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α 在手 術 結 束 時（T2）顯著升高，與開放靜脈前（T1）比較差異具有顯著性 （P＜0.05）；2 組患者的血漿 IL-2、IL-10 在手術結束時（T2）、術后 24h（T3）和術后 48h（T4）比較差異具有顯著性（P＜0.05），凱紛組明顯高于芬太尼；2組患者的血漿IL-6、IL-8在術后24h（T3）比較差異具有顯著性（P＜0.05），凱紛組明顯低于芬太尼，TNF-α在術后 24h（T3）和術后 48h（T4）時比較差異具有顯著性（P＜0.05），凱紛組明顯低于芬太尼組.說明術前靜脈輸注凱紛能抑制促炎因子IL-6等的生成，減輕對IL-2生成的抑制，促進內源性IL-10的釋放，提示氟比洛芬酯（凱紛）術前輸注能在一定程度上改善子宮切除術患者的免疫失衡。

2組患者的血漿IL-6、IL-8、TNF-α在手術結束時（T2）比較差異不具有顯著性（P＞0.05），該結果表明術前靜脈輸注凱紛沒有減輕手術創傷激活了損傷部位的炎癥細胞，使其釋放炎癥介質的臨床效果。

本研究發現2組患者在術后12h和術后24h活動時視覺模擬評分（VAS值）比較差異具有顯著性，凱紛組低于芬太尼（P＜0.05），張靜等[8]研究發現術前給予氟比洛芬酯注射液能更好控制消化道腫瘤切除術后的重度疼痛，并明顯減少嗎啡用量，此外還能明顯減少術后炎癥細胞因子IL-6生成，柴小青等[9]研究發現，術前靜脈輸注氟比洛芬酯注射液對開胸手術患者通過抑制前列腺素2、TNF-α及IL-6的產生，減輕開胸手術患者中樞性敏化作用，產生了確切的超前鎮痛效應，與本研究結果相符。作者認為術前輸注凱紛可能與其抑制環氧化酶2的活性，在圍術期通過減輕前列腺素釋放，減少細胞內cAMP的濃度而介導IL-6等炎性細胞因子的釋放，降低痛覺過敏狀態，加強鎮痛效應，有效減輕術后應激反應。

綜上所述，術前輸注氟比洛芬酯（凱紛）能緩解子宮切除術患者術后疼痛應激反應和改善機體的免疫功能。

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Effect of intravenous injection of lipid microspheres flurbiprofen axetil before abdominal hysterectomyon analgesia and cytokine during perioperative period

CHEN An-ji，PAN Dao-bo，ZHOU Ai-guo，et al//Journal of China-Japan Friendship Hospital，2010 Feb，24（1）：25-28

Objective：To evaluate the effect of intravenous injection of lipid microspheres flurbiprofen axetil（FA） before abdominal hysterectomy on expression of IL-6，IL-8 and TNF-α during perioperative period.Methods：Sixty selective hysterectomy patients were randomly divided into 2 groups with 30 cases each.FA group，intravenous injection of FA 1mg/kg 5 minutes before surgical incision.Fentanyl （F）group，intravenous injection fentanyl 1μg/kg 5 minutes before surgical incision.Two groups

patient self-controlled intravenous analgesia for 15min.Pain scales was assessed by visual analog scales（VAS）at 12，24，48h after surgery.Peripheral venous blood samples were respectively taken before anesthesia（T1），at the end of operation（T2），at 24th hour（T3）and 48th hour（T4） after operation，and detected the level of IL-2，IL-6，IL-8，IL-10 and TNF-α in the plasma.Results：There was significantly VAS difference of activity at T2 and T3 between groups，FA group was significantly lower than F group （P＜0.05）.Levels of IL-2，IL-6，IL-8，IL-10 and TNF-α in two groups increased the highest at T2，there was significantly difference between T1 and T2 （P＜0.05）.There was significant difference on levels of IL-2，IL-10 between the two groups at T2，T3 and T4 （P＜0.05），the level of FA group was significantly higher than F group.There was significant difference on levels of IL-6，IL-8 between the two groups at T3 （P＜0.05）.The level of TNF-α in FA group was significantly lower than that of F group at T3 and T4 （P＜0.05）.Conclusion：Intravenous inject FA before hysterectomy can relieve postoperative stress reaction and improve immunologic function.

flurbiprofen axetil；abdominal hysterectomy；analgesia immunologic function

R614

A

1001-0025（2010）01-0025-04

10.3969/j.issn.1001-0025.2010.01.007

常德市科技局社會發展基金（編號2008sk02）1*本文通訊作者。

陳安基（1971-），男，主治醫師。

2009-07-16

2009-11-27