MMP-9、TIMP-1及hs-CRP與急性冠狀動脈綜合征的臨床相關(guān)性研究

李子文,李夢瑤,梁玉蘭,王文英

(濱州市中心醫(yī)院,山東 惠 民 251700)

MMP-9、TIMP-1及hs-CRP與急性冠狀動脈綜合征的臨床相關(guān)性研究

李子文,李夢瑤,梁玉蘭,王文英

(濱州市中心醫(yī)院,山東 惠 民 251700)

急性冠脈綜合征(ACS)包括不穩(wěn)定心絞痛(UAP)、ST段抬高型和非ST段抬高型心肌梗塞(MI),發(fā)病機制為冠狀動脈粥樣硬化易損斑塊破裂及血栓形成,而炎癥是導致冠脈易損斑塊的形成和不穩(wěn)定以及閉塞性血栓的重要原因。基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases.MMPs)降解細胞外基質(zhì),是斑塊破裂的核心因素。MMPs組織抑制因子(tissue inhibitors of matrix metaIloproteinases,TIMPs)是MMPs特異性抑制物,兩者存在動態(tài)平衡,一旦失衡即MMPs活性增高,加速斑塊破裂[1]。高靈敏度C反應蛋白(hs-CRP)能敏感地反映系統(tǒng)或局部炎癥反應,與冠脈疾病的發(fā)病率間存在顯著的線形正相關(guān)關(guān)系[2]。

他汀類藥物顯著降低急性冠脈綜合征的發(fā)病率、病死率,其中抗炎作用尤其受到重視。本研究在ACS患者中早期短療程使用氟伐他汀,觀察MMP-9,TIMP-1,hs-CRP水平在用藥前后的變化,以探討ACS發(fā)生機制與炎癥的關(guān)系,評價氟伐他汀對ACS早期的治療效果及闡明其作用機理。

1 資料與方法

1.1 對象

按2007年修訂的急性冠脈綜合征指南,隨機入選我院2008年6月-2009年10月間ACS患者81例,其中UAP47例(男性31例,女性16例,平均年齡58±10.3歲),急性心肌梗塞34例(男性22例,女性12例,平均年齡60±9.7歲);入選穩(wěn)定性心絞痛(SAP)24例(男性16例,女性 8例,平均年齡57±10.4歲),健康對照20例(男性 12例,女性8例,平均年齡57±8.8歲),將ACS患者隨機分成氟伐他汀治療組(41例)及常規(guī)治療組(40例)。

排除標準:AMI、UAP、SAP及Control組均剔除可引起研究指標變化的其他疾病者,接受抗炎治療、一月內(nèi)使用過他汀類藥物的患者也不入選。

1.2 方法

(1)標本采集:健康對照組采集一次空腹靜脈血6 ml,ACS及SAP患者均于發(fā)病后12-24小時內(nèi)及ACS患者治療5天后采集空腹靜脈血6 ml,血清置-70℃冰箱保存待測。

(2)檢測方法

①hs-CRP的測定:采用瑞士Roche公司生產(chǎn)的免疫比濁法試劑盒,按說明在日本Olympus Au640全自動生化分析儀測定。

②血清MMP-9、TIMP一1濃度水平測定:試劑盒由美國M&I公司生產(chǎn),采用定量ELISA法,按試劑說明書操作。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS11.0軟件包進行統(tǒng)計分析。計量資料結(jié)果以均數(shù)±標準差(±s)表示,組間計量資料比較采用成組設(shè)計的t檢驗,組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗,組間比較采用方差分析。各指標間的相關(guān)性研究用直線相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

研究對象共125例,其中健康對照20例,冠心病患者105例,包括SAP24例,UAP47例,AMI34例。兩組在平均年齡、性別、冠心病發(fā)病主要危險因素方面差異無統(tǒng)計學意義。對其基本資料比較后發(fā)現(xiàn):SAP、UAP和AMI患者的一般情況、伴高血壓、糖尿病史及常規(guī)用藥情況無顯著性差異(P＞0.05),具有可比性。

2.2 治療前AMI組、UAP組與SAP組及健康對照組各項指標的比較 見表1。

AMI組、UAP組及SAP組三組治療前血清MMP-9、TIMP-1、和hs-CRP水平,均較健康對照組顯著增高(P＜0.05-0.001)。AMI組、UAP組治療前血清MMP-9、TIMP-1、和hs-CRP水平,也較SAP組顯著增高(P＜0.01)。AMI組及UAP組兩組血清MMP-9、TIMP-1、和hs-CRP水平治療前無顯著性差異(P＞0.05)。

2.3 ACS組間各項指標相關(guān)性分析 見表2。

血清MMP-9水平與hs—CRP水平顯著正相關(guān)(P＜0.01),與TIMP-1水平顯著負相關(guān)(P＜0.05)。血清TIMP-1水平與hs-CRP水平顯著負相關(guān)(P＜0.05)。血清MMP-9、TIMP-1和hs-CRP水平均與血清TC、TG、HDL-C水平無相關(guān)性(P＞0.05)。

2.4 ACS各組患者在治療5天后各項指標的變化見表3。

表2 ACS組間各項指標相關(guān)性分析

表3 ACS組治療前后血清學指標的變化

治療5天兩組血清MMP-9、hs-CRP水平較治療前均有下降,血清TIMP-1水平較治療前均有升高,差異有顯著性(P＜0.001-P＜0.05);而他汀治療組血清MMP-9及hs-CRP水平不但較治療前有顯著下降,而且較常規(guī)治療組亦有顯著降低(P＜0.01、P＜0.05);血清TIMP-1水平治療后有顯著升高,較常規(guī)治療組亦有顯著升高(P＜0.05)。

3 討論

ACS的發(fā)生取決于冠脈內(nèi)粥樣斑塊的穩(wěn)定性,研究表明,不穩(wěn)定斑塊中大量炎癥細胞如巨噬細胞釋放多種MMPs,可降解所有細胞外基質(zhì)成分而消弱纖維帽的機械強度。相對于冠狀動脈狹窄程度而言,纖維帽的完整性和斑塊的易損性是血栓介導的急性冠脈事件更為重要的決定因素。其中MMP-9是表達和分泌的最主要的MMPs參與了血管的再生及炎癥反應等病理過程[3],與動脈粥樣硬化關(guān)系密切,在對內(nèi)膜損傷和粥樣病變形成的過程中起關(guān)鍵作用。TIMP-1是MMP-9的特異性抑制因子,可阻斷MMP-9與底物結(jié)合,起到限制降解膠原的作用。本結(jié)果顯示在ACS患者中,其治療前血清MMP-9、TIMP-1水平均較健康對照組及穩(wěn)定型心絞痛組明顯增高,與血脂水平不相關(guān),提示ACS患者存在著斑塊不穩(wěn)定和細胞外基質(zhì)降解增加。穩(wěn)定斑塊是他汀藥物治療冠狀動脈粥樣硬化的非降脂作用之一。臨床實驗證實[4],在ACS早期應用他汀類藥物可降低其臨床事件的發(fā)生率。多向性效應是他汀類藥物治療對心血管病早期得益的原因。我們從臨床角度研究結(jié)果顯示,應用氟伐他汀治療5天后,其MMP-9水平、MMP-9/TIMP-1值均較治療前有明顯下降,TIMP-1水平均較治療前有明顯升高。表明在ACS早期應用氟伐他汀治療,可起到抑制細胞外基質(zhì)降解,穩(wěn)定斑塊的作用。

冠狀粥樣斑塊炎癥反應是導致斑塊破裂的關(guān)鍵環(huán)節(jié),應用hS-CRP檢測方法來判斷心血管疾病具有較高的敏感性和精確性。當hS-CRP在8 mg/L以上時預示再次發(fā)生急性冠脈事件危險性增加[5]。本研究結(jié)果顯示:ACS時血漿CRP濃度明顯增加,且與血清MMP-9水平顯著正相關(guān),與血清TIMP-1水平顯著負相關(guān)。表明ACS斑塊病變的炎癥反應與血管細胞外基質(zhì)的降解,斑塊的穩(wěn)定與否有著必然的聯(lián)系,其本身可能對ACS的發(fā)生發(fā)展起重要作用。經(jīng)氟伐他汀治療5天后,他汀治療組的血清hs-CRP水平顯著下降,說明氟伐他汀治療減少ACS的炎癥反應對穩(wěn)定斑塊亦發(fā)揮著重要作用。

綜上所述,ACS時MMP-9、hs-CRP過度表達以及MMP-9/TIMP-1比例失衡,與冠狀動脈內(nèi)粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性密切相關(guān),hs-CRP與MMP-9水平明顯正相關(guān)可能是ACS患者冠狀動脈局部炎癥反應的表現(xiàn),提示其有助于冠心病的危險分層,對評價冠狀動脈病變嚴重程度及預后可能具有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn)大劑量早期應用氟伐他汀,能明顯降低ACS患者的血清MMP-9、hs-CRP水平,升高TIMP-1水平。這說明氟伐他汀除了調(diào)脂作用,還可減少ACS患者的冠狀動脈粥樣斑塊基質(zhì)成分的降解和炎癥反應,具有穩(wěn)定斑塊作用。本組患者血脂水平在早期的氟伐他汀治療前后無變化,表明氟伐他汀穩(wěn)定斑塊作用似與調(diào)脂作用無關(guān)。

[1]Shah P K,Falk g,Badimon J J,et al.Humanmonocytederived macrophages induce collagen breakdown in fibrous caps of atherosc1erotic plaque:potential role of matri x degrading meta11oproteinases and implications for plaque rupture[J].Circulation,1995,92:1565.

[2]Koenig W,SundM,FrhlichM,et al.C-reactive protein,a sensitive marker of inflammation,predicts future risk coronary heart disease in inltially health middle-agedmen:results from the MONICA(Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease)Augsburg Cohort Study,1984 to 1992[J].Circulation,1999,99:237.

[3]Brown DL,HibbsMS,Kearney M,et al.Identification of 92-KD gelatinase inhuman coronary atherosclerotic lesions:Association of active enzyme synthesiswith unstable angina[J].Circulation,1995,91(8):2125.

[4]Schwartz GG,Olsson,Ezekowitz MD,et al.Effect of atorvastatin on early recurrent ischemia events in acute coronary Syndromes[J].JAMA,2001,285:1711.

[5]Pearson TA,Mensah GA,Alexander RW,et al.Markeers of inflammation and cardiovascular disease,application to clinical and public health practice:a statement for healthcare professionals from the centers for disease control and prevention and the American Heart Association[J].Circulation,2003,107:499.

1007-4287(2010)09-1453-03

李子文,47歲,副主任技師,檢驗科主任,主要從事臨床檢驗及管理工作。

2010-04-12)