艾易舒對食管癌患者化療后血漿D-二聚體水平的影響*

朱 輝 張海燕 何 明 陳 新

艾易舒對食管癌患者化療后血漿D-二聚體水平的影響*

朱 輝 張海燕 何 明 陳 新

目的研究艾易舒對食管癌化療后患者血漿D-二聚體水平的影響及D-二聚體水平與臨床病理特征之間的關系。方法經臨床病理證實，不可手術的食管癌患者58例，分別于初次和第3次化療（PF方案）前1 d行D-二聚體水平測定。20例同期健康查體志愿者作為健康對照。食管癌患者隨機分為試驗組與對照組，試驗組自化療第1天起給予艾易舒注射液，每日0.5 mg，持續化療全程，對照組則給予等量生理鹽水。結果化療前食管癌患者血漿D-二聚體水平較健康對照組明顯升高（P＜0.05），不同性別、年齡、臨床分期及病理類型食管癌患者間D-二聚體水平差異無統計學意義。化療后食管癌患者D-二聚體水平較化療前明顯降低，試驗組D-二聚體水平低于對照組（均P＜0.05）；試驗組消化道不良反應及骨髓抑制發生比例均較對照組降低。結論食管癌患者血漿D-二聚體升高，化療后明顯下降；艾易舒聯合化療可進一步降低D-二聚體水平，減輕化療不良反應。

食管腫瘤；癌；抗腫瘤聯合化療方案；D-二聚體；斑蝥酸鈉

惡性腫瘤患者常伴有凝血和纖溶異常，但對于食管癌患者，血漿D-二聚體水平與各項臨床病理特征間關系的研究尚不多見。艾易舒（斑蝥酸鈉維生素B6注射液）在人體內可轉化為斑蝥酸，對多種腫瘤有一定療效，具有升高白細胞而無骨髓抑制等優點。本研究檢測了食管癌患者血漿D-二聚體水平，分析其與臨床病理特征的關系，并進一步探討化療聯合艾易舒對食管癌患者血漿D-二聚體水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月1日—2010年12月31日我院胸外科入院治療的食管癌患者58例，臨床評估為不可手術切除或存在遠處轉移，其中男38例，女20例，年齡46～78歲，平均（62.5±7.6）歲。排除肺部感染及入院前1周內服用丹參、阿司匹林等藥物者。卡氏功能狀態評分（KPS評分）70～100，所有患者均接受4～6周期化療（PF方案），且在2周期化療后評估達到完全緩解（CR）或部分緩解（PR）或穩定（SD）。另選取20例同期查體志愿者作為健康對照，其中男12例，女8例，年齡34～76歲，平均（59.5±6.1）歲。食管癌患者與健康對照組間年齡（t=1.347）及性別（χ2=0.197）比較差異無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性。58例食管癌患者中、高分化鱗癌31例，低分化鱗癌17例，其他10例（咬檢病理結果示散在的惡性腫瘤細胞，病理類型不明）。依據超聲內鏡、胸部強化CT及查體等結果綜合分期：ⅡB+ⅢA期26例（ⅡB期患者6例，因高齡或心肺功能較差而放棄手術治療），ⅢB期26例，Ⅳ期6例（UICC國際分期，第6版）。

1.2 方法 58例食管癌患者隨機單盲法分為試驗組和對照組，每組29例，2組間基線資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。試驗組自化療第1天起給予艾易舒0.5 mg靜脈滴注每日1次，連續5 d。對照組給予等量生理鹽水。兩組均常規進行止吐及營養支持等。參照不良反應常用術語標準4.0版（CTCAE v4.0）記錄患者不良反應。食管癌患者分別于初次化療前1 d和第3次化療前1 d，抽血測定D-二聚體。健康對照組晨起空腹狀態下抽取靜脈血。各組肘正中靜脈采血大約2～3 mL，保存于枸櫞酸鈉抗凝真空管，使用自動膠乳增強免疫測定法，試劑及儀器均為美國貝克曼庫爾特實驗系統有限公司產品。

Table 1 Comparison of baseline characteristics between two groups表1 2組患者基線資料比較 （n=29）

1.3 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件分析。符合正態分布計量資料以ˉ±s表示，組間比較采用t檢驗。各組D-二聚體測量值統計前經正態性檢驗，健康對照組數據符合正態分布，但化療前、后食管癌組數據均不符合正態分布，故D-二聚體測量值采用中位數（M）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗、Wilcoxon符號秩檢驗及Mann-Whitney U檢驗。計數資料比較采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

食管癌組血漿D-二聚體水平較健康對照組明顯 升 高（0.300 mg/L vs 0.200 mg/L，Z=2.652，P＜0.01）。化療前食管癌組內不同的性別、年齡、病理類型及臨床分期患者間D-二聚體比較差異無統計學意義，見表2。食管癌組化療后血漿D-二聚體水平較化療前明顯降低（0.200 mg/L vs 0.300 mg/L，Z=5.292，P＜0.01）。化療后，食管癌患者中試驗組血漿D-二聚體水平較對照組明顯降低（0.200 mg/L vs 0.300 mg/L，Z=2.175，P＜0.05）。58例食管癌患者化療后發生消化道不良反應33例（其中試驗組12例，對照組21例），骨髓抑制29例（試驗組10例，對照組19例）。試驗組消化道不良反應、骨髓抑制發生比例均較對照組降低[消化道不良反應：41.4%(12/29)vs 72.4%(21/29)，χ2=5.695；骨髓抑制：34.5%(10/29)vs 65.5%(19/29)，χ2=5.586；均P＜0.05]。

Table 2 The relationship between D-dimer level and clinicopathological parameters before chemotherapy in patients with esophageal cancer表2 化療前食管癌患者血漿D-二聚體水平與臨床病理參數之間的關系 （M）

3 討論

D-二聚體是血液中纖維蛋白互相交聯成塊時產生的降解產物，其水平升高在一定程度上反映繼發性纖溶活性的增強。在多數實體性腫瘤的生長過程中，血管的再生至關重要，而腫瘤細胞外基質中的纖維蛋白對此有著決定作用。纖維蛋白在腫瘤細胞外基質中可構成穩定的骨架結構，從而有利于血管化過程中內皮細胞的遷移和腫瘤細胞的擴散。有研究表明血漿D-二聚體水平在肺癌患者中明顯升高，且與惡性腫瘤的分期、淋巴結轉移密切相關[1]。本研究亦顯示食管癌患者血漿D-二聚體較健康對照組明顯升高，提示血漿D-二聚體篩查測定可作為食管癌診斷和治療的潛在指標，但與大多數文獻所不同的是，血漿D-二聚體水平在不同臨床分期患者中差異無統計學意義，原因可能是按照CT進行臨床分期存在一定誤差，而且本研究入組患者均為晚期腫瘤，各組例數偏少，缺乏早期及中期食管癌患者數據，還需擴大樣本例數深入研究。

本研究表明，患者化療后D-二聚體水平明顯降低，提示隨著體內腫瘤負荷的減少，患者體內的高凝狀態得到明顯緩解，與國內學者在肺癌中的研究文獻報道相近[2]。另外，有關肺癌、胃癌的研究中均發現D-二聚體水平與腫瘤的預后存在較為密切的關系[3-5]。目前，臨床上缺乏簡便易行的指標準確預測食管癌患者的預后，研究血漿D-二聚體水平與食管癌患者預后的關系具有臨床指導價值。

艾易舒的有效成分為斑蝥酸鈉，它是斑蝥酸的半合成藥物，毒性較斑蝥酸低，可減少腫瘤細胞RNA和DNA前體物質的攝入，主要通過抑制腫瘤細胞DNA和RNA以及蛋白質的合成、刺激吞噬細胞和淋巴細胞產生細胞因子白細胞介素、增強效應細胞對腫瘤細胞的殺傷作用等機制，最終抑制腫瘤細胞生成和分裂，促進腫瘤細胞凋亡發揮其抗腫瘤活性[6]。本研究結果表明，聯合艾易舒的食管癌患者，化療后血漿D-二聚體水平明顯低于對照組，且消化系統及血液系統的不良反應發生情況均較對照組較少。有研究表明，降低D-二聚體水平可減低食管癌患者罹患血栓性并發癥的風險[7]。綜上，血漿D-二聚體測定可作為食管癌診斷和治療的潛在預測指標，艾易舒注射液能有效減輕化療不良反應，降低食管癌患者血栓發生的風險，具有一定的臨床價值。

[1] Antoniou D,Pavlakou G,Stathopoulos GP,et al.Predictive value of D-dimer plasma levels in response and progressive disease in patients with lung cancer[J].Lung Cancer,2006,53(2):205-210.

[2] 張蘭勝，陳冬波，張世強，等.肺癌患者化療前后血漿D-二聚體和vWF 測定的臨床意義[J].現代腫瘤醫學，2008，16（12）：2103-2104．

[3] 李昌喜，姜正華，朱慕云.非小細胞肺癌患者血漿D-二聚體水平與生存期的相關性[J].江蘇醫藥，2007，33（12）：1207-1208．

[4] 王哲，付軍科，刁冬梅，等.術前D-二聚體水平可以預測非小細胞肺癌患者術后1年內預后不良[J].中國肺癌雜志，2011，14（6）：534-537．

[5] 焦曉棟，錢建新，于觀貞，等.血漿D-二聚體水平與轉移性胃癌患者生存期的關系[J].臨床腫瘤學雜志，2010，15（9）：794-797．

[6] 魏方超，杜娟，魏寧寧，等.斑蝥素及其衍生物的研究現狀與應用[J].現代生物醫學進展，2012，12(8):1586-1589．

[7] 高學新，張玉坤，李超.D-二聚體檢測在食管手術后肺栓塞篩查中的應用[J].臨床血液學雜志，2007，20（6）：372-373.

（2013-09-17收稿 2013-11-14修回）

（本文編輯 李國琪）

Effects of Sodium Cantharidinate and Vitamin B6 Injection on Plasma D-dimer Level in Patients of Advanced Esophageal Cancer after Chemotherapy

ZHU Hui,ZHANG Haiyan,HE Ming,CHEN Xin
Department of Thoracic Surgery,The Fourth Affiliated Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050011,China

ObjectiveTo explore the effect of sodium cantharidinate and vitamin B6 injection on plasma D-dimer level in patients of advanced esophageal cancer after chemotherapy and the relationship between plasma D-dimer level and clinical pathological parameters thereof.MethodsFifty-eight patients with advanced esophageal cancer confirmed by pathological examination were randomly divided into two groups.Twenty-nine patients(experimental group)

chemotherapy(PF chemotherapy)combined with sodium cantharidinate and vitamin B6(0.5 mg once daily).Twenty-nine patients(control group)received same volume of saline.And there were 20 healthy volunteers as the normal control.The plasma D-dimer level was determined one day before the first cycle of chemotherapy and the third cycle of treatment.ResultsThe plasma D-dimer level was significantly higher before chemotherapy in patients with advanced esophageal cancer than that in normal control group(P＜0.05).There were no significant differences in plasma D-dimer level between patient gender,age,clinical stage and pathological levels.The D-dimer level was significantly down-regulated after chemotherapy.The D-dimer level was significantly lower in experimental group than that in control group(P＜0.05).The incidences of digestive and hematological adverse reactions were much lower in experimental group than those in control group.ConclusionThe elevated plasma D-dimer level was found in patients with advanced esophageal cancer,and which was down-regulated by chemotherapy.The chemotherapy of sodium cantharidinate and vitamin B6 can further reduce the D-dimer level,and relieve the adverse reactions of chemotherapy.

esophageal neoplasms;carcinoma;antineoplastic combined chemotherapy protocols;D-dimer;sodium cantharidinate

R735.2 【

】 A 【DOI】 10.3969/j.issn.0253-9896.2014.03.019

*河北省衛生廳醫學科學研究重點課題計劃（項目編號：20090536）

河北醫科大學第四醫院胸外科（郵編050011）