環孢素 A聯合 CAG方案治療中高危低增生性骨髓增生異常綜合征療效分析

馬清君,冷 青,季 征,張桂敏,吳 音

骨髓增生異常綜合征 (MDS)是一組起源于造血干/祖細胞的克隆性疾病,低增生性 MDS(hypo-MDS)是 MDS病程中的一個階段,以骨髓細胞容積較低和病態造血為共同特征。因其骨髓增生低下,常伴有外周血三系細胞減少,臨床治療較為棘手。我院采用環孢素 A(CsA)聯合 CAG方案 〔粒細胞集落刺激因子(G-CSF)+阿糖胞苷 (Ara-C)+阿柔比星 (ACLA)〕治療 17例中高危 hypo-MDS患者,取得一定療效,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2002年 3月—2009年 5月在我院住院治療的中高危 hypo-MDS患者 17例,其中男 7例,女 10例,年齡35～72歲,中位年齡 54歲。按 WHO分型診斷標準,伴原始細胞增多的難治性貧血 (RAEB)Ⅰ型 10例,RAEBⅡ型 7例,均為初治或 6個月內未接受過化療或造血生長因子治療。治療前 11例患者三系血細胞計數減少,6例患者兩系血細胞計數減少。國際預后積分系統 (IPSS)危度分組:中危 -Ⅰ8例,中危 -Ⅱ7例,高危 2例。

1.2 方法 CsA 3～5 mg· kg-1· d-1,根據 CsA血藥濃度、血清肌酐和轉氨酶水平調整劑量,連續服用至少 16周以上;CAG方案化療:Ara-C每次 10 mg/m2,皮下注射,1次/12 h,第 1～14天;ACLA 5～7 mg·m-2·d-1,靜脈注射,第 1～8天;G-CSF 200μg· m-2· d-1,皮下注射,第 1～14天。當中性粒細胞絕對值計數 (ANC) ＞5×109/L或 WBC＞20×109/L時 G-CSF暫停或減量。完成1個療程后評估療效,治療失敗的患者退出觀察,有效患者繼續接受 1個療程治療。貧血嚴重或血小板過低伴出血傾向者采用成分輸血,化療前后加強全身支持治療。定期復查血常規、肝腎功能、骨髓像,觀察藥物不良反應。

1.3 療效評定標準 采用骨髓增生異常綜合征國際工作組提出的療效標準[1]。

2 結果

2.1 療效 17例中臨床有效 14例(82.4%),其中完全緩解 (CR)6例(35.3%),部分緩解(PR)5例(29.4%),血液學進步 (HI)伴骨髓完全緩解 (MCR)3例 (17.6%);無效(SD)3例 (17.6%)。起效時間 30～51 d,中位起效時間 41 d;隨訪時間 4～24個月,中位隨訪時間 8個月,無病生存時間 3～18個月,中位無病生存時間 9個月。

2.2 不良反應 治療過程中 16例(94.1%)患者出現骨髓抑制;10例(58.8%)出現惡心、嘔吐、食欲減退,對癥處理后癥狀緩解。7例 (41.2%)肝功能受損,表現為丙氨酸氨基轉移酶、堿性磷酸酶和直接膽紅素水平升高,保肝治療后肝功能恢復正常。3例 (17.6%)出現多毛,3例 (17.6%)齒齦增生。無因不良反應而中斷治療者。

3 討論

hypo-MDS因其骨髓增生低下,三系血細胞常明顯減少,在強調個體化治療MDS的原則下備受關注。 Jonasova等[2]發現 hypo-MDS有與再生障礙性貧血(AA)相似的免疫異常,細胞毒性 T淋巴細胞的攻擊導致骨髓再生障礙和生成不良,能觸發凋亡,DNA損害而誘導染色體異常。基于以上研究發現,CsA能抑制細胞毒性 T淋巴細胞的擴增和合成某些造血抑制因子,抑制細胞毒性T淋巴細胞誘導的細胞凋亡[2-3],被用于臨床治療MDS,并認為 hypo-MDS似乎更適合應用 CsA進行免疫治療[4]。有研究顯示,CsA治療 hypo-MDS還可能與其刺激造血有關[5-7]。

IPSS中、高危 MDS患者具有較高的向急性白血病轉化的風險,應采取刺激殘存正常干/祖細胞造血效率或清除異常造血克隆,恢復正常造血的方法進行治療,但不宜采取大劑量強化療,尤其是 hypo-MDS,以免引起骨髓長時間甚至不可逆的抑制,導致早期死亡。集落刺激因子治療 MDS,其作用在于刺激骨髓中殘存的造血祖細胞增殖和分化、誘導 MDS細胞集落增殖和分化,進而加強細胞周期特異性藥物作用,加快化療后骨髓恢復。低劑量的 Ara-C、ACLA和 G-CSF有誘導惡性細胞分化的作用[8]。而由于 CsA不影響中性粒細胞和單核巨噬細胞,故繼發感染的風險較小。本研究顯示,CsA聯合CAG方案治療中高危 hyps-MDS臨床緩解率較高,安全性好,本組無一例因不良反應退出治療者,亦無一例治療相關性死亡,但因例數尚少,隨訪期短,有待于進一步積累資料進行觀察和探討。

1 Cheson BD,Bennett JM,Kantarjian H,et al.Report of an International Working Group to standardize response criteria for myelodysplastic syndromes[J].Blood,2000,96(12):3671-3674.

2 Jonasova A,Neuwirtova R,Cermak J,et al.Cyclosporin A therapy in hypoplastic MDS patients and certain refractory anaemias without hypoplastic bone marrow[J].Br J Haemattol,1998,100(2):304-309.

3 Hellstrom LE.Treatment of adult myelodysplastic syndromes[J].Int J Hematol,1999,70(3):141-154.

4 Takanashi M,Kadono Y,Tabata Y,et al.Successful immunosuppressive therapy for a patient with hypoplastic myelodysplastic syndrome[J].Rinsho Ketsueki,1999,40(10):1093-1099.

5 賈志凌,王鑫,鞏偉麗,等 .環孢素 A體外對骨髓增生異常綜合征患者造血祖細胞的作用 [J].中華血液學雜志,2001,22(2):105-106.

6 韓迎利,傅晉翔 .環孢素 A聯合沙利度胺、造血生長因子治療低增生性骨髓增生異常綜合征 20例分析 [J].中國誤診學雜志,2009,9(4):955.

7 韓效林,李敬東,王婉玲 .MAE方案治療急性難治性白血病 20例分析 [J].中國誤診學雜志,2008,8(24):6010.

8 Ferrero D,Carlesso N,Pregno P,et al.Self-renewal inhibition of acute myeloid leukemia clonogenic cells by biological inducers of differetiation[J].Leukemia,1992,6(2):100-106.