卡培他濱在進展期胃癌的治療新進展

馮 莉，王 龍，劉 巍

（河北醫科大學第四醫院腫瘤內科，河北石家莊 050011）

卡培他濱在進展期胃癌的治療新進展

馮 莉，王 龍，劉 巍*

（河北醫科大學第四醫院腫瘤內科，河北石家莊 050011）

胃癌是目前世界上危害人類健康的主要疾病之一，不能手術切除的進展期胃癌患者預后較差，全身化療具有重要意義。在進展期胃癌的治療中，卡培他濱單藥或與其他藥物聯合在療效、毒副作用方面均顯示出優于氟尿嘧啶持續滴注的效果，同時具有更好的便利性和藥物經濟學優勢。

卡培他濱；進展期胃癌；化學治療

胃癌是消化系統最常見的惡性腫瘤之一，全世界每年胃癌發病率約為18.0/10萬。近年來，早期患者的增多及近年手術技術的進步，使胃癌的生存率有一定程度的提高，但單純手術治療對患者術后無病生存期的提高仍無顯著改善。即使有超過50%的患者接受手術治療，其中60%仍會出現局部復發或遠處轉移[1]。

對于部分術后復發或轉移的患者，其治療原則是以化療為主的綜合治療。ESMO胃癌臨床治療指南認為，無手術指征的進展期胃癌患者應采用化學治療，常用氟尿嘧啶類藥物聯合鉑類的方案。指南同時指出口服氟尿嘧啶類藥物——卡培他濱可以取代氟尿嘧啶（FU）持續滴注應用于進展期胃癌的治療。

1 卡培他濱的藥理學特點

卡培他濱是一種對腫瘤細胞有選擇性活力的口服抗癌藥，口服后先被小腸黏膜以原形吸收，在肝內被肝羧酸脂酶水解為中間產物5-DFCR，在肝或腫瘤組織中經胞嘧啶脫氨酶轉化為次級中間產物5-DFUR，最后在腫瘤組織中具有活性的胸苷磷酸化酶（TP）作用下轉化為具有細胞毒性的FU。腫瘤組織內高表達TP導致腫瘤組織與正常組織的藥物差梯度而達到相對選擇性腫瘤殺傷效應，給予卡培他濱后腫瘤組織內FU濃度是血漿濃度的127倍，單藥化療時，卡培他濱比FU靜脈給藥更為有效。卡培他濱獨特的“選擇性腫瘤內活化”特點使其具有高度的靶向性，不僅增強了療效，而且減輕了不良反應，通過體內三步酶鏈反應轉換為FU而作用于腫瘤細胞，具有模擬FU持續靜脈注射的藥動學特性。Van Cutsem E等[2]在2001年便已證實卡培他濱在進展期結腸癌治療有效率、疾病進展時間以及安全性等方面均優于持續靜點FU/亞葉酸鈣（LV）的方案。

2 卡培他濱單藥化療

早在21世紀初，日本Wasaburo K等[3]便報道了卡培他濱單藥治療進展期胃癌的Ⅱ期臨床研究，其客觀有效率(RR)達到 19.4%(95%CI：7.5%～37.5%)，中位生存期(MST)和中位疾病進展時間(TTP)分別為 248 d(95%CI：193～313 d)和 85 d(95%CI：44～129 d)。 2007年，韓國 Kang Y 等[4]報道卡培他濱對比替吉奧（S-1）治療老年進展期胃癌Ⅱ期臨床研究，卡培他濱組PR為29.5%，SD為38.6%；S-1組CR為2.2%，PR為26.7%，SD為 40.0%，兩者TTP分別為 4.8 m vs 4.2 m，總生存期(OS)分別為10.0 m vs 7.9 m，而毒副反應均較輕，該試驗初步表明老年晚期胃癌患者一線治療，卡培他濱和S-1單藥口服化療均具有良好療效及耐受性，卡培他濱在療效上似乎更具優勢。綜上，單藥卡培他濱一線治療進展期胃癌有效率高，耐受良好，值得深入研究。

3 卡培他濱聯合鉑類化療

2006年ASCO會議宣布一項包括中國在內的13個國家、46個中心注冊參與的開放、隨機、國際多中心Ⅲ期臨床試驗——ML17032試驗[5]的結果，對于進展期胃癌患者，XP方案較FP方案在RR、PFS和OS方面均達到非劣性檢驗標準，再次證實卡培他濱與FU等效并可能具有一定優勢。

Sumpter K等[6]公布了目前規模最大的晚期胃癌多中心Ⅲ期臨床研究(REAL-2實驗)，對比ECF方案及其3種替代方案的療效，該實驗為非劣效試驗，結論為卡培他濱不劣于FU，奧沙利鉑不劣于順鉑。其中EOX組OS最長（11.2 m），并顯著優于ECF方案OS（9.9 m）。不良反應方面，EOX組血液學毒性及非血液學毒性均較低。可見EOX方案比其他方案特別是傳統的ECF方案有更好的生存優勢和更低副反應。

2009年Okines AF等[7]匯總ML-17032和REAL-2以上兩項實驗數據進行meta分析，結果顯示，卡培他濱聯合方案組中位生存為322 d(95%CI：300～343 d)，相對FU組285 d(95%CI：265～305 d)顯著延長，兩組間 PFS的差異無統計學意義，但卡培他濱組有延長趨勢（199 d vs 182 d）。客觀反應率方面，卡培他濱組為45.6%，FU組為38.4%，前者更具有優勢。回歸分析表明，對于具有可測量病灶患者，卡培他濱組較FU組更易產生客觀療效臨床反應，比值為1.38（95%CI：1.10～1.73，P＝0.006）。 安全性方面，除手足綜合癥外，卡培他濱組均優于FU組。這是迄今為止國際多中心Ⅲ期研究結果中唯一證明氟尿嘧啶類口服藥物優于靜脈FU的研究，該結果為卡培他濱在進展期胃癌聯合化療方案中替代FU提供了循證醫學的支持。

4 卡培他濱與其他化療藥物的聯合

近年來，常有報道卡培他濱與除順鉑外其他藥物聯合較小規模的臨床試驗，結果卡培他濱也較FU存在優勢。卡培他濱分別與奧沙利鉑、伊立替康、紫杉醇、多西紫杉醇聯合，卡培他濱組在RR、PFS以及OS方面均存在優勢。同時卡培他濱安全性也較高，XELOX方案3級腹瀉及中性粒細胞減少發生率均為5%，無4級不良反應[8]；XELIRI方案3/4度腹瀉及中性粒細胞減少發生率分別為15%和10%[9]；PX方案的3/4度中性粒細胞減少發生率為46.5%，但無中性粒細胞減少所致發熱[10]。盡管TX方案手足綜合征的發生率較高 (15/42)[11]，但不會危及患者生命且易處理。

5 卡培他濱與靶向藥物的聯合

在2008年ASCO會議上，我國學者報道了一項西妥昔單抗聯合XP方案一線治療進展期胃癌的療效和安全性的單組、開放、多中心Ⅱ期研究[12]。結果顯示：RR 40.0%，疾病控制率為92%，卡培他濱聯合靶向藥物顯現出初步優勢。

2009年的ToGA試驗[13]把來自歐洲、拉丁美洲、亞洲的594例HER2陽性患者1∶1隨機分為CT組及H+CT組。結果H+CT組的 mOS明顯高于 CT組 （13.5 m vs 11.1 m）；H-CT組ORR為47.3%，高于CT組的34.5%(P=0.001 7)。H-CT組未出現預期外不良事件，4.6%出現無癥狀左室射血分數減低，CT組為1.1%。但在有癥狀充血性心力衰竭發生率上，兩者并無不同。由此，H+CT組較CT組有較明顯優勢，對HER2陽性胃癌患者，應用曲妥珠單抗（赫賽汀）聯合卡培他濱及順鉑是一種有效的、耐受性好的新的治療方法。

目前更多關于進展期胃癌靶向藥物的臨床試驗正在進行中，如REAL3試驗、AVAGAST試驗、EXPAND試驗等，幾乎都不約而同選用以卡培他濱為基礎化療方案作為聯合、對照組，可見全世界絕大多數學者及醫療機構已經認同卡培他濱可替代FU持續靜脈滴注治療進展期胃癌。

綜上所述，卡培他濱突破以往氟脲嘧啶類藥物設計模式，使藥物在腫瘤組織內特異性活化，直接提高腫瘤內FU的濃度，達到“半靶向”的效果。在進展期胃癌的治療中，卡培他濱單藥或聯合化療在療效、毒副作用等方面均顯示出優于傳統FU持續靜脈滴注效果，卡培他濱已成為進展期胃癌化療新的標準，新的基石。

[1]Ajani JA.Evolving chemotherapy for advanced gastric cancer[J].Oncologist,2005,10(Suppl 3):49-58.

[2]Van Cutsem E,Twelves C,Cassidy J,et al.Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer：results of a large phase Ⅲ study[J].Clin Oncol,2001,19(18):4097-4106.

[3]Wasaburo K,Tetsuo Taguchi.A phaseⅡstudy of capecitabine(XelodaTM)in patients with advanced/metastatic gastric carcinoma[J].Proc Am Soc Clin Oncol,2001,20:a2320.

[4]Kang Y,Lee J,Min Y,et al.A randomized multi-center phaseⅡtrial of capecitabine(X)versus S-1(S)as first-line treatment in elderly patients with metastatic or recurrent unresectable gastric cancer[J].J Clin Oncol,2007,25(18S):4546.

[5]KangY,KangWK,ShinDB,etal.RandomizedphaseIIItrialof capecitabine/cisplatin (XP)vs.continuous infusion of 5-FU/cisplatin (FP)as firstline therapy in patients(pts)with advanced gastric cancer(AGC):Efficacy and safety results[J].J Clin Oncol(MeetingAbstracts).2006,24(suppl 18):LBA4018.

[6]Sumpter K,Harper-Wynne C,Cunningham D,et al.Report of two protocol planned interim analyses in a randomised multicentre phase III study comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric cancer receiving ECF[J].Br J Cancer,2005,92(11):1976-1983.

[7]Okines AF,Norman AR,McCloud P,et al.Meta-analysis of the REAL-2 and ML17032 trials:evaluating capecitabine-based combination chemotherapy and infused 5-fluorouracil-based combination chemotherapy for the treatment of advanced oesophago-gastric cancer[J]Ann Oncol,2009,20(9):1529-1534.

[8]Park YH,Kim BS,Ryoo BY,et al.A phase II study of capecitabine plus 3-weekly oxaliplatin as first-line therapy for patients with advanced gastric cancer[J].Br J Cancer,2006,94:959-963.

[9]Baek JH,Kim JG,Jeon SB et al.Phase II study of capecitabine and irinotecan combination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer[J].Br J Cancer,2006,94(10):1407-1411.

[10]Kang HJ,Chang HM,Kim TW,et al.A phase II study of paclitaxel and capecitabine as a first-line combination chemotherapy for advanced gastric cancer[J].Br J Cancer,2008,98(2):316-322.

[11]Park YH,Ryoo BY,Choi SJ,et al.A phase II study of capecitabine and docetaxel combination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer[J].Br J Cancer，2004,90(7):1329-1333

[12]張小田,沈琳,張曉東,等.西妥昔單抗聯合化療在消化系統腫瘤中的臨床應用[J].中華腫瘤雜志,2008,30(5):385-388.

[13]Cutsem EV,Kang Y，Chung H，et al.Efficacy results from the ToGA trial:A phaseⅢstudy of trastuzumab added to standard chemotherapy(CT)in first-line human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive advanced gastric cancer(GC)[J].J Clin Oncol(Meeting Abstracts),2009,27(18S):LBA4509.

The progress of Capecitabine in the treatment of advanced gastric cancer

FENG Li，WANG Long，LIU Wei*(Department of Oncology,the Forth Hospital of Hebei Medical University,Hebei Province,Shijiazhuang 050011,China)

Gastric cancer is currently a major diseases that endanger human health in the world.The prognosis of unresectable advanced gastric cancer is poor and chemotherapy has an important significance.In the treatment of advanced gastric cancer,Capecitabine monotherapy or combined with other drugs are better than 5-Fu continuous infusion in efficacy and adverse effect.At the same time,it has better convenience and pharmacoeconomic advantage.

Capecitabine；Advanced gastric cancer；Chemotherapy

R735.2

A

1674-4721（2010）11（c）-019－02

*通訊作者

2010-09-26）