淺論基質金屬蛋白酶與心肌纖維化

湯正艷

正常心臟組織主要包括心肌細胞和非肌性成分，非肌性成分主要為心肌成纖維細胞(CFb)和細胞外基質(ECM)，非肌性細胞約占心臟細胞總數的2/3左右，其中90%以上為心肌成纖維細胞，主要功能為合成、分泌細胞外基質、維持房室壁的彈性和緊張程度［1］。

1 基質金屬蛋白酶

基質金屬蛋白酶(MMP)是一組鋅離子依賴性內肽酶，包括多個結構相似、能夠消化基質和基膜的酶，目前至少已確定了18種。根據結構域及酶與底物親和力的不同分為膠原酶、明膠酶、間質溶解酶和膜型金屬蛋白酶［2］。MMP表達下調和酶激活過度受抑，可能參與了許多表現為ECM過多沉積的病理過程(如動脈粥樣硬化、多種結締組織疾病和重要臟器纖維化形成過程等)［3］。此外，細胞外基質金屬蛋白酶誘導物(EMM-PRIN)，具有誘導 MMP基因表達的作用［4-7］。MMP主要以酶原的形式分泌到細胞外，需經過蛋白酶的水解才能活化，已發現MMP有3種不同的激活方式，第一種是細胞外由血清蛋白酶所介導，即通過絲氨酸蛋白酶(如血清酶、胰蛋白酶、尿激酶等)分解酶原，使金屬蛋白酶中半胱氨酸序列的Zn-Cys斷裂而具有部分活性，再通過別的金屬蛋白酶如MMP-3進一步分解，形成具有完全活性的MMP;第二種是原生質膜上由膜型MMP所介導，這一機制被認為在細胞轉移、降解細胞周圍基質過程中起著重要作用;第三種是細胞內激活。文獻也證實MT-MMP也存在著細胞內激活，但其機制有待進一步研究［8］。

2 基質金屬蛋白酶與心肌纖維化

心肌纖維化是指在許多病理狀態下(如心肌梗死、高血壓和擴張性心肌病等)導致心肌間質成份-成纖維細胞增殖，有研究表明，肥大細胞的增多和減少參與心肌纖維化的進程［9］。以往對纖維化形成機制的研究多聚焦在對ECM合成的調節方面。近年來，人們注意到ECM降解也與心肌纖維化形成關系密切，其中基質金屬蛋白酶(MMP)與基質金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP)的調節起著重要的作用。

基質金屬蛋白酶(MMP)的發現使人們更進一步的認識了心肌纖維化的過程。細胞外基質的調控是一個復雜的過程，并不單單依賴于MMP的活化，近期研究還發現了一種可以抑制MMPs活性的抑制因子，即基質金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMPs).現已發現4種 TIMP，分別命名為 TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3和TIMP-4。TIMP-1(28 kDa)由巨噬細胞和結締組織細胞產生，廣泛存在于組織和體液中，能被多種細胞因子誘導產生;而TIMP-2(21 kDa)多隨MMP-2的表達而表達，很少受細胞因子的誘導;TIMP-3僅存在于ECM中;TIMP-4在心臟中有較高表達。TIMP分為兩個功能區，其N端功能區的半胱氨酸殘基與MMP的鋅離子活性中心結合，其C端功能區與MMP的其他部位結合，以1∶1的比例形成MMP-TIMP復合體，從而阻斷MMP與底物結合，屬于轉錄后調節機制［10，11］。MMPs與 TIMPs共同調節 ECM 的代謝，MMPs/TIMPs的失平衡亦是導致心肌纖維化的主要機制之一。

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