別嘌呤醇致重癥藥疹13例臨床分析

汪小柳 李銳 董丹 郭田章

別嘌呤醇是治療高尿酸血癥及痛風的主要藥物之一，近年來該藥引起的重癥藥疹逐漸增多，其臨床表現除了皮膚表現外，還有發熱和多器官受累。現對2006年10月至2010年5月我科收治的因別嘌呤醇引起的13例重癥藥疹進行臨床回顧性分析，結果如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 13例患者中男11例，女2例;年齡35～75歲，平均55.6歲;所有患者均有痛風病史。部分患者同時合并其他基礎疾病，其中高血壓4例，糖尿病3例，慢性腎炎、腎功能不全3例，肝硬化合并先心病1例，慢性胃炎1例。潛伏期7～50 d，平均26.7 d。

1.2 臨床表現 診斷為重癥多形紅斑型(erythema multiforme major，EMM)7例，表現為全身水腫性紅斑、丘疹;大皰性表皮壞死松解型(toxic epidermal necrolysis，TEN)者1例，可見全身廣泛紅斑的基礎上出現松弛性水皰、大皰，尼氏征陽性，酷似淺Ⅱ度燙傷。皮損觸痛明顯;剝脫性皮炎(exfoliative dermatitis，ED)者5例，表現為全身皮膚彌漫性潮紅、腫脹，早期有滲出，后期大量脫屑;所有患者均伴有口、眼、或外生殖器黏膜的損害。13例患者均有不同程度的發熱，其中體溫超過39℃者9例。

1.3 實驗室檢查 白細胞計數＞10×109/L者10例，最高為22×109/L，嗜酸性粒細胞數升高(＞100×106/L)者7例;肝功能異常者7例，主要是谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)升高;腎功能異常者6例，主要是血肌酐、尿素氮升高;尿蛋白陽性7例，尿隱血陽性3例;心電圖異常者3例。

1.4 治療 確診后立即停用別嘌呤醇。早期予較大劑量糖皮質激素治療，相當于強的松75～100 mg/d的皮質類固醇激素靜脈滴注，病情穩定后每5～7 d。減量1次，每次減量1/4～1/6，先快后慢，減至40 mg/d后改為強的松口服，漸減量至停藥;支持治療包括堿化尿液、多飲水，加速藥物的排泄;控制并發疾病，合并肝腎損害時予以積極保肝、護腎治療，同時加強營養，糾正水電解質平衡紊亂，預防和控制感染。護理方面是加強眼部、口腔和外陰黏膜的護理，皮損嚴重、糜爛面大的患者應采用暴露療法，及時更換無菌床單及床上用品，以免繼發感染。

2 預后

11例患者痊愈出院，2例(ED型)死亡;住院時間16～51 d，平均為(32±13.6)d。其中1例患者繼發肺部感染、多臟器功能衰竭死亡;另1例合并腎功能不全患者因并發腎功能衰竭轉入我院重癥監護室搶救，后繼發全身器官衰竭、高血鉀經搶救無效而死亡。

3 討論

由于飲食結構的改變，高尿酸血癥及痛風患者逐漸增多，別嘌呤醇引起的藥疹也有逐年上升的趨勢，高達2%［1］。別嘌醇及其代謝產物異黃嘌呤均能抑制黃嘌呤氧化酶，阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，從而減少了尿酸的生成［2］。別嘌呤醇在體內代謝慢，Sullivan等則認為與遺傳有關的慢乙?；膫€體易造成藥物積蓄［3］。別嘌呤醇引起的重癥藥疹，由于發病年齡大，且老年患者因基礎疾病多伴有肝腎功能障礙，藥物反應使肝腎功能進一步受損，因此別嘌呤醇在體內積蓄中毒的反應使藥疹較為嚴重，病程遷長，若治療不當或驟停糖皮質激素，極易造成癥狀“反跳”，加重病情，甚至死亡。

本組資料在臨床上有以下特點:①三型藥疹中以EMM型最常見，占7例，占53.8%;其次為ED型。發病年齡主要為中老年。在本組中年齡最小者35歲，最大者75歲，平均為55.6歲。男女比例為5.5:1，這與痛風的好發年齡、性別基本一致。②潛伏期長。本組中最長50 d，最短7 d，平均為26.7 d。痛風患者多為中老年患者，并伴有不同程度的腎臟損害，因此該藥在體內代謝時間延長，易造成蓄積，從而使潛伏期較一般藥疹長;③患者多出現發熱，本組中所有患者均有發熱，且就診時超過39℃者有9例(占70%)，所有患者在排除肺部感染的前提下，發熱考慮由別嘌呤醇藥疹引起。12例患者經過使用足量的糖皮質激素治療3～4 d后體溫均恢復正常。還有1例患者早期糖皮質激素用量不足，患者體溫一直控制不理想(波動于39℃左右)，在排除全身感染因素后，遂加大激素用量，體溫才得以控制。發熱與病情程度密切相關，因此體溫對于評價病情是否控制至關重要;④病程一般較長。住院時間為16～51 d，平均為(32±13.6)d;⑤內臟受損常見，主要表現為肝腎功能受損。由于別嘌呤醇藥疹患者都為中老年，且伴有不同程度腎臟損害，該藥疹又加重了腎臟受累程度，表現谷丙轉氨酶、尿素氮及肌酐升高。治療上應囑患者臥床休息，及時予保肝、護腎、堿化尿液等治療。文獻報道，靜脈滴注還原性谷胱甘肽對于護肝有較好療效，并補充多種維生素［4］;⑥別嘌呤醇藥疹在治療上仍以大劑量糖皮質激素為主。TEN型病情進展迅速，早期所需激素量相對較大，病情控制后則快速度減量，從而縮短用藥時間和減少激素的副作用。ED型患者治療過程中易出現病情反復，故撤減激素時速度宜慢。

別嘌呤醇所致的重癥藥疹病情重，死亡率高［5，6］，患者的預后與以下因素相關:①是否及時停用致敏藥物。這對贏得寶貴的搶救時間極為重要。②年齡大者，預后差。本組死亡的2例患者年齡均超過65歲。③藥疹類型。我們的經驗發現，重癥藥疹中EMM型預后相對較好，ED型因病情反復，容易麻痹患者和臨床醫生，預后最差。死亡的2例患者均為剝脫性皮炎型藥疹。④糖皮質激素的使用情況。激素的應用為本病的首選用藥，應早期及時、足量用藥，以保證藥物的攝入。⑤腎功能受損重者，預后差。文獻報道，重癥藥疹的腎功能損害重，預后差，病死率高［6］。本組中死亡的2例患者腎功能均出現了嚴重的腎功能損害。⑥是否合并感染。本組資料中1例ED型患者好轉出院后激素減量過程中擅自停用激素，導致皮疹復發，患者再次入院時需重新加大激素用量，期間繼發了肺部感染、多臟器功能衰竭而死亡。

總之，隨著人口的老化，痛風患者越來越多，因其服用的別嘌呤醇誘發藥疹和重癥藥疹也越來越多，在預防上建議臨床醫生在治療痛風時，應謹慎選擇別嘌呤醇，一旦出現藥物過敏，立即停藥，及時治療。此外在飲食上患者應注意避免食用嘌呤含量較高的食物，如動物的內臟、蛋、海鮮等。

［1］LEE H Y，AR IYASINGHE J TN，TH IRUMOOTHY T.Allopurinol hypersensitivity syndrome:a preventable severe cutaneous adverse reaction.SingaporeMed J，2008，49(5):384-387.

［2］中華人民共和國藥典.臨床用藥須知，化學藥和生物制劑卷.人民衛生出版社，2005，731.

［3］Sullivan JR，Shear NH.The drug hypersensitivity sydrome:What is the pathogenesis?.Arch Dermatol，2001，137(3):357-364.

［4］許國銘，李石.現代消化病學.人民軍醫出版社，1999:1009-1010.

［5］沈新.56例別嘌呤醇藥疹的臨床特征回顧性分析.上海第二醫科大學學報，2002，22(3):221-226.

［6］陳磊，潘萌，鄭捷.別嘌呤醇所致各型藥疹的預后與腎功能的關系.中華皮膚科雜志，2000，33(2):102-103.