重視氟喹諾酮類藥物的副作用

胡麗

（四川省廣元市中西醫結合醫院，四川廣元 628000）

自從1962年喹諾酮藥用于臨床以后，特別是1980年第3代喹諾酮藥用于臨床以后，因其抗菌譜廣、血藥濃度高、組織分布廣、與許多抗菌藥物無交叉耐藥性、可以口服、使用方便，使臨床抗感染治療向前跨出了一大步。第3代喹諾酮藥在其母核的第6位碳原子上加一個氟原子，稱為氟喹諾酮。在其側鏈上加一個哌嗪環或甲基 唑環，使其原僅對革蘭陰性菌有活性的藥物對一些革蘭陽性菌也有了殺滅作用。特別是第4代(1997年后開發的)氟喹諾酮類藥物，血藥濃度更高，其抗菌譜及活性除保留了第3代氟喹諾酮抗菌譜并使其抗菌活性增強以外，對厭氧菌也具有很強的活性，其作用機制是通過抑制細菌DNA合成而起殺滅作用。其作用靶位有2個，分別為DNA旋轉酶及拓撲酶Ⅳ，兩者均參與DNA復制。這樣從多個作用點殺滅細菌使細菌更不易產生耐藥性[1]。

在用氟喹諾酮藥幾十年之后，必須冷靜地審視其安全性。隨著全球對藥品不良反應監測的完善與加強，以及臨床醫生用藥的經驗和教訓，氟喹諾酮類藥物的毒副作用也有更多的報道。氟喹諾酮類藥物的一般毒副作用都比較清楚，但嚴重不良反應更應提起醫生的重視。包括肝毒性、皮膚反應、難辨梭狀芽孢桿菌相關性腹瀉、血糖異常和腱損傷等。雖然這些毒副反應發生率很低，但也應引起醫生們充分警惕。

1 肝毒性

氟喹諾酮可使患者肝功能損害，臨床上常見血清轉氨酶輕度升高，但停藥后可恢復正常。但個別品種可致嚴重肝毒性反應。1998年7月起，陸續有140例使用曲伐沙星發生嚴重肝臟毒性反應的報告，并有6例患者因此死亡，導致美國食品藥物管理局于1999年6月宣布退市[2]。英國藥品和健康產品管理局于2 008年2月發布了莫西沙星導致嚴重肝損害的通告。通告指出莫西沙星與爆發性肝炎風險相關，可能導致肝衰竭而危及生命，基于此，莫西沙星禁用于肝功受損和轉氨酶比正常值上限高5倍以上的患者。

2 皮膚反應

藥物光毒性與藥物分子結構中的8位取代基有關，若8位為氯原子或氟原子則光毒性相對要大。若8位是甲氧基如莫西沙星和加替沙星則對紫外線穩定性顯著增強。氟喹諾酮致瘙癢性皮疹較常見，但筆者在臨床中也發現1例用氟羅沙星致大泡性皮膚損害的患者。2008年2月11日英國藥品和健康產品管理局發布了莫西沙星導致皮膚反應的通告，指出莫西沙星可能引發大皰性皮膚病，如惡性大皰性多形紅斑或中毒性表皮壞死松解癥，從而危及患者生命[2]。

3 難辨梭狀芽孢桿菌相關性腹瀉

和其他抗生素一樣，氟喹諾酮也可致腸道菌群失調，莫西沙星可抑制腸道的保護性厭氧菌群，導致難辨梭狀芽孢桿菌的異常繁殖而引起腹瀉。德國2004年報告由莫西沙星替換左氧氟沙星后難辨梭狀芽孢桿菌相關性腹瀉發生率由原來的6%增加到33%，當處方由莫西沙星換回左氧氟沙星后，難辨梭狀芽孢桿菌相關性腹瀉發生率下降到13%[2]。

4 血糖異常

氟喹諾酮類藥物能抑制胰島B細胞三磷酸腺苷敏感鉀離子通道。當鉀離子通道被抑制，B細胞的細胞膜就會去極化，導致胰島素分泌增加，低血糖發生。2003年日本厚生勞動省和福利省對加替沙星口服品種發出警戒函，原因是該藥2002年6月～2003年2月報告發生了75例嚴重的低血糖反應。同年加拿大衛生署也因多例低血糖和高血糖癥的發生而發出警告[3]。發生高血糖的機制不詳。但筆者也曾遇到1例口服常規劑量加替沙星1周而發生高血糖，停藥后半年血糖仍未恢復正常的患者。

5 腱損傷

2008年8月美國食品藥物管理局發出通知，使用氟喹諾酮類藥物患者發生肌腱炎，肌腱斷裂風險增加，須在說明書中加用黑框警告。老人，器官移植和接受糖皮質激素治療者，這種風險更大，在說明書中或開處方時應告訴患者。一旦發現肌腱疼痛、腫脹應立即停藥并避免患肢活動受力[3]。肌腱損傷并不罕見，本科曾發現2例。關鍵是醫生應該追問用藥史，否則易誤診為常見病——軟組織損傷。

但并非所有的氟喹諾酮藥物都是不安全的，多項臨床試驗表明左氧氟沙星和環丙沙星的安全性相對較好。左氧氟沙星和環丙沙星都是主要經腎臟排泄的藥物，相對于主要由肝臟代謝為主的莫西沙星、曲伐沙星等，左氧氟沙星和環丙沙星對肝臟的安全性較高。

在中國和世界范圍內被廣泛應用的氟喹諾酮類藥物很多，但目前來看真正相對比較安全的氟喹諾酮藥物有左氧氟沙星和環丙沙星。左氧氟沙星在全球129個國家上市，15年臨床應用經驗超過6億張處方也證明了它是少數相對安全的氟喹諾酮藥。我國新近報道左氧氟沙星治療4 888例細菌感染，治療呼吸系統感染、泌尿系感染、消化系統感染、婦科感染和血液病合并細菌感染的有效率為分別為90.2%、92.3%、91.9%、94.5%、88.7%，細菌總清除率為80.3%。常見不良反應主要為消化道反應(3.9%)、注射局部刺激(1.7%)，程度輕微，停藥后消失[4]。在應用氟喹諾酮類藥物時一定要注意必須是18歲以上的成年人，兒童禁用。一定是對氟喹諾酮類藥物敏感的細菌感染性疾病。為患者選用何種藥物一定要權衡利弊，真正做到合理安全用藥。最后以著名英國微生物學家Norman Simmonsde的話結束本文，并以此名言為戒：“我們已經把事情搞得一團糟，我們不得不承認這一點，并為此道歉。醫生們獲得了抗生素這個奇妙的禮物，但由于不加節制地使用而導致這份禮物即將被毀。我們不需要再建立一個委員會。我們應該很清楚我們該作一些什么：少用抗生素！”[5]

[1]陳新謙,金有豫,湯光新,等.新編藥物學[M].16版.北京:人民衛生出版社,2007:109.

[2]劉正印,王愛霞.聚焦于氟喹諾酮類藥物的安全性[J].中華內科雜志,2009,48(4):271-273.

[3]Saraya A,Yokokura M,Gonoi T,et al.與加替沙星有關的血糖改變[J].中國藥物警戒,2004,1(1):28-30.

[4]可樂必妥Ⅳ期臨床研究協作組.左氧氟沙星治療4888例細菌性感染的多中心臨床研究[J].中華內科雜志,2009,48(6):492-495.

[5]趙宗珉,陳佰義.抗生素輪換和替換(干預)與控制細菌耐藥[J].中華內科雜志,2007,46(7):596-598.