舍曲林合并利培酮治療強迫癥的隨機對照研究

王斌 盧慶華

強迫癥是以無法控制的強迫思維和強迫動作為特征的慢性可致殘的焦慮障礙，病程遷延，對患者社會功能和生活質量造成嚴重影響。大量的臨床研究證實，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)如舍曲林、帕羅西汀、萬拉法新、氟西汀等對強迫癥有效，不良反應較少。到目前為止，SSRIs被認為是強迫癥治療的一線藥物[1]，但仍有40%～60%的強迫癥患者對此類藥物反應不佳[2]。合用非典型抗精神病藥物，如利培酮、喹硫平等對抗強迫藥物起到了增效的作用。SSRIs+神經阻滯劑是當前治療強迫癥最有希望的方法之一。本研究采用舍曲林合并利培酮的方法，探討此種策略的有效性和安全性。

1 對象和方法

1.1 對象 山東省精神衛生中心2008年7月～2009年6月門診和住院患者。入組標準：符合國際疾病分類第10版(ICD-10)[3]中強迫癥的診斷標準；耶魯-布朗強迫量表(Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale，Y-BOCS)[4]評分≥16分；年齡18～60歲；未曾系統使用過舍曲林和利培酮治療；自愿參加本研究，并簽署書面知情同意書。排除嚴重軀體疾病者、妊娠期和哺乳期婦女、藥物過敏者及酒精、藥物依賴者。共入組88例，隨機分成2組，每組各44例：(1)舍曲林合并利培酮組9簡稱合用組)。男性23例，女性21例；年齡18～58歲，平均(33.6±8.5)歲；病程9個月至15年，平均(7.2±3.9)年。(2)舍曲林組(簡稱單用組)。男性22例，女性22例；年齡18～59歲，平均(31.6±9.7)歲；病程8個月至17年，平均(6.0±3.1)年。合用組與單用組性別、年齡、病程及既往治療情況差異均無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 原來藥物治療者停藥清洗期10天。舍曲林為輝瑞制藥有限公司生產，商品名左洛復，50mg/片；利培酮為西安楊森公司生產，商品名維思通，1mg/片。合用組為舍曲林合并利培酮治療，單用組單用舍曲林治療。舍曲林起始劑量50mg/d，最大量200mg/d，利培酮起始劑量1mg/d，最大量4mg/d。單用組舍曲林平均劑量為(172.3±31.5) mg/d，合用組舍曲林平均劑量為(173.6±36.9) mg/d，兩組差異無統計學意義(P＞0.05)。合用組利培酮平均劑量為(3.3±1.7) mg/d。治療過程中兩組均不合并其他抗精神病藥物、情感穩定劑及其他抗抑郁藥物。睡眠障礙者可酌情使用小劑量苯二氮卓類藥物，合用組出現錐體外系副作用可加用鹽酸苯海索(安坦)治療。觀察期8周。

1.2.2 療效與安全性評定 療效評定：采用耶魯-布朗強迫量表、漢密頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)[5]，分別于治療前和治療8周末各評定1次。Y-BOCS減分率≥75%為痊愈，50%～74%為顯著進步，25%～49%為進步，＜25%為無效。安全性評定：采用治療中需處理的不良反應癥狀量表(Treatment Emergent Symptoms Scale，TESS)[6]于治療第2、4、6、8周末評定不良反應。治療前后檢查血常規、尿常規、肝功能、腎功能及心電圖各1次。本研究采用盲法評定，評定者為固定的經過培訓的2名主治醫師，不知曉受試者的治療和分組情況。

1.2.3 統計方法 采用SPSS16.0統計分析軟件，主要統計分析方法為t檢驗和x2檢驗。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 治療8周后，合用組痊愈12例，顯著進步18例，進步9例，無效5例，顯效率為68.2%。單用組痊愈2例，顯著進步17例，進步15例，無效10例，顯效率為43.2%。兩組比較，顯效率差異有統計學意義(x2=5.572，P＜0.05)，提示合用組的療效較好。

2.2 兩組量表評分比較 治療前，兩組Y-BOCS、HAMA評分差異均無統計學意義(P＞0.05)。治療后兩組的Y-BOCS、HAMA評分均低于治療前，并且合用組Y-BOCS、HAMA評分低于單用組(表1)。

2.3 兩組不良反應情況 單用組的不良反應主要表現為惡心(10例)、焦慮(9例)、頭痛(3例)、便秘(5例)，合用組的不良反應主要表現為困倦(15例)、心率過速(11例)，焦慮(10例)，便秘(7例)。兩組在惡心、焦慮、頭痛、便秘的發生率方面差異均無統計學意義。

兩組TESS評分比較顯示：在治療后第2、4、6及8周末，兩組TESS評分差異均無統計學意義(P＞0.05) (表2)。兩組治療后血常規、尿常規、肝功能、腎功能及心電圖等檢查均未發現異常。

3 討論

強迫癥的發病率為1.1%～3.3%，癥狀嚴重時會明顯影響患者的工作和生活能力，不及時診治病程容易遷延，是難治的精神障礙之一[7]。有關腦影像學、神經生化、精神藥理方面的研究支持強迫癥可能與腦內5-HT功能低下或突觸間隙可利用的5-HT含量降低有關[8]，還可能與多巴胺功能亢進有關，或者是由于中樞多巴胺和5-HT功能共同異常的結果[9]。舍曲林是選擇性5-HT再攝取抑制劑，利培酮是多巴胺和5-HT平衡阻滯劑，二藥合用治療強迫癥具有雙重協同作用。本研究結果顯示，舍曲林合并利培酮組Y-BOCS評分由治療前的(25.00±5.19)分減至治療8周后的(11.74±4.50)分，說明舍曲林合并利培酮對強迫癥狀的療效顯著優于單用舍曲林，與國外資料一致[10-12]。利培酮是一種新型抗精神病藥，其對腦內5-HT受體和DA受體均具親和力，既可以加強SSRIs對5-HT的提高作用，又可以通過抑制DA功能，對5-HT和DA系統起到平衡作用，從而加強改善強迫癥的癥狀。4個雙盲研究證實，SSRI添加低劑量利培酮(一般＜3mg/d)，2～6周見效[13]。Erzegovesi等[14]給20例單用氟伏沙明12周無效的患者添加利培酮(0.5mg/d)或安慰劑，有效率為5/10和2/10，在減少強迫、抑郁和焦慮3方面勝于安慰劑[15]。

從安全性上來看，雖然合并組的TESS評分在治療2周末、4周末、8周末均高于單用組，但兩者并沒有統計學差異。說明在治療強迫癥時合并利培酮后不良反應并未明顯增加。

綜上所述，舍曲林合并小劑量利培酮治療強迫癥會在一定程度提高舍曲林抗強迫的療效，安全性較好，是一種值得借鑒的策略。但本研究樣本較小，所以結果謹供參考，尚有待于在進一步的研究中驗證。

表1 治療前后兩組耶魯-布朗強迫量表、漢密頓焦慮量表組間和組內評分比較(±s)

表1 治療前后兩組耶魯-布朗強迫量表、漢密頓焦慮量表組間和組內評分比較(±s)

Y-BOCS HAMA治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值合并組 24.86±5.21 12.75±4.39 13.58 ＜0.001 14.69±4.12 6.79±2.53 11.53 ＜0.001單用組 24.63±4.52 14.47±4.09 11.67 ＜0.001 14.94±3.35 8.32±3.12 8.76 ＜0.001 t值 0.49 2.68 0.41 2.24 P值 0.537 0.011 0.685 0.018

表2 兩組不同時點的不良反應癥狀量表評分比較(±s)

表2 兩組不同時點的不良反應癥狀量表評分比較(±s)

治療2周末 治療4周末 治療6周末 治療8周末單用組(N=44) 3.79±1.25 3.31±1.27 2.84±1.13 2.71±0.76合用組(N=44) 4.12±1.16 3.46±1.33 2.69±1.42 2.68±1.21 t值 0.598 1.546 0.357 0.517 P值 0.342 0.087 0.458 0.396

[1]Bandelow B.The medical treatment of obsessive-compulsive disorder and anxiety [J].CNS Spectr,2008,13(9Suppl14):37-46.

[2]Kordon A,Wahl K,Koch N,et al.Risperidone addition to serotonin reuptake inhibitors in patients with severe obsessive-compulsive disorder:a double-blind, randomized, placebo-controlled study[J].J Clin Psychopharmaco,2008,28(5):550-554.

[3]范肖冬,汪向東,于欣,等,譯.ICD-10精神與行為障礙分類臨床描述與診斷要點[M].10版.北京:人民衛生出版社,1993:116-118.

[4]張一,孟凡強,崔玉華,等.修改耶魯-希郎強迫量表的臨床信度和效度研究[J].中國心理衛生雜志,1996,10(5):205 -207.

[5]湯毓華.漢密頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale, HAMA) [J].中國心理衛生雜志,1993,(增刊):253-255.

[6]沈漁屯阝.精神病學[M].5版.北京:人民衛生出版社,2009:256-258.

[7]俞峻瀚,肖澤平.強迫癥患者的生活質量研究[J].上海精神醫學,2006,18(2): 111-113.

[8]喻東山.強迫癥的機制與治療[J].臨床精神醫學雜志,2000,10:128.

[9]Stein DJ.Neurobiology of the obsessive compulsive spectrum disorders[J]. BiolPsychiatry,2000,47(4):296-304.

[10]Savas HA,Yumru M,Ozen ME.Risperidone and ziprasidone as adjuncts in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder:a retrospective comparative study [J].Clin Drug Investig,2008,28(7):439-442.

[11]Dell'Osso B,Mundo E,Altamura AC.Risperidone augmentation of selective serotonin reuptake inhibitors in treatment resistantobsessive compulsive disorder:a six-month follow-up case series[J].CNS Spectr,2006(11):879-883.

[12]Bogan AM,Koran LM,Chuong HW,et al.Risperidone augmentation in obsessive-compulsive disorder resistant to serotonin reuptake inhibitors:an open-label study[J].J Clin Psychiatry,2005,66(1):73-79.

[13]BlierP,Habib R,Flament MF.Pharmacotherapies in the management of obsessive-compulsive disorder[J].Can J Psychiatry,2006,51:417-430.

[14]Denys D.Pharmacotherapy of obsessive-compulsive disorder and obsessive-compulsive spectrum disorders[J].Psychiatr Clin N Am,2006,29:553-584.

[15]Canadian Psychiatric Association.Clinical practice guidelines:management of anxiety disorders and obsessive-compulsive disorder[J].Can J Psychiatry,2006,51(Suppl2):43-50.