3廠家厄貝沙坦片體外溶出度考察

徐月林，高 杰，繆麗燕（蘇州大學附屬第一醫院藥劑科，蘇州市 215006）

厄貝沙坦是一種有效的、口服活性的選擇性血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體阻滯藥，能特異性地拮抗血管緊張素轉換酶1型受體（AT1），通過選擇性地阻滯AngⅡ與AT1受體的結合，抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產生降壓作用，臨床主要用于原發性高血壓的治療。目前，國內市場上使用的厄貝沙坦片品種較多，不同廠家藥品質量有一定的差異，導致臨床療效各異，這給臨床選用帶來一定困難。筆者選擇了3個廠家的厄貝沙坦片，參閱文獻[1]進行體外溶出度測定，并對其質量進行評價，以期為醫院藥品采購及臨床用藥提供參考。

1 材料

1.1 儀器

Helios-G型紫外可見分光光度計（美國熱電公司）；RCZ-8B型溶出試驗儀（天津市天大天發科技有限公司）；AB204-N型電子分析天平（瑞士Mettler Toledo公司）。

1.2 試藥

厄貝沙坦對照品（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司提供，批號：C5051-07-066RS，純度：100.5%）；厄貝沙坦片（A、B、C廠，批號：080907、09091551、1822，規格：每片150 mg）；鹽酸為分析純，水為重蒸餾水。

2 方法與結果

2.1 檢測波長的選擇

精密稱取厄貝沙坦對照品10.0 mg，用0.1 mol·L－1的鹽酸溶液制備成濃度為10 μg·mL－1的厄貝沙坦溶液。按處方稱取空白輔料適量，用0.1 mol·L－1的鹽酸溶液溶解制備成空白溶液。取上述2種溶液，按分光光度法測定，在波長200～400 nm波長范圍內進行掃描，記錄吸收光譜。結果表明，厄貝沙坦在244 nm波長處有最大吸收，且空白輔料無干擾，故選擇244 nm為檢測波長。

2.2 標準曲線的制備

精密稱取厄貝沙坦對照品10.0 mg，置于25 mL容量瓶中，用0.1 mol·L－1的鹽酸溶液溶解并稀釋至刻度，制成濃度為400 μg·mL－1的貯備液；再用0.1 mol·L－1的鹽酸溶液將貯備液稀釋成濃度分別為2.5、5.0、7.5、10.0、12.5、15.0、17.5 μg·mL－1的厄貝沙坦對照品溶液，以0.1 mol·L－1的鹽酸溶液為空白對照，在244 nm波長處分別測定其吸光度（A）值，以A對濃度（C）進行線性回歸，得回歸方程為A＝0.043 5C－0.004 1（r＝0.999 5）。結果表明，厄貝沙坦在2.5～17.5 μg·mL－1濃度范圍內吸光度與濃度線性關系良好。

2.3 回收率與精密度試驗

按處方稱取空白輔料適量，分別加入厄貝沙坦貯備液適量，用0.1 mol·L－1的鹽酸溶液稀釋成濃度為5.0、10.0、15.0 μg·mL－1的樣品溶液（n＝5），分別測定其吸光度，根據標準曲線計算其濃度，求得回收率。并連續測定5 d，計算日內、日間精密度，結果詳見表1。

表1 回收率與精密度試驗結果（n＝5）Tab 1 Results of recovery and precision test（n＝5）

2.4 穩定性試驗

制備濃度為5.0、10.0、15.0 μg·mL－1的厄貝沙坦溶液（n＝5），分別于0、6 h時測定其吸光度。結果，其RSD分別為1.3%、1.9%、0.8%，表明厄貝沙坦溶液在6 h內穩定。

2.5 溶出度測定

根據2010年版《中國藥典》[2]，采用轉籃法，取3廠家樣品各6片，以0.1 mol·L－1的鹽酸溶液900 mL為溶出介質，轉速為100 r·min－1，溫度為（37±0.5）℃，分別在3、5、7、10、15、20、30、45 min取溶出液5 mL（同時補充同體積的溶出介質），將溶出液用0.8μm微孔濾膜過濾，在244 nm波長處測定其續濾液的吸光度，根據標準曲線計算出平均累積溶出百分率，結果詳見表2。

表2 不同廠家厄貝沙坦片的累積溶出百分率測定結果（±s，n＝6）Tab 2 The accumulative dissolution percentage of Irbesartan tablets from different factories（±s，n＝6）

表2 不同廠家厄貝沙坦片的累積溶出百分率測定結果（±s，n＝6）Tab 2 The accumulative dissolution percentage of Irbesartan tablets from different factories（±s，n＝6）

廠家時間/min 3 5 7 1015203045 A42.48±10.5970.87±5.3281.39±4.3485.86±5.8093.19±4.0094.49±3.6795.89±3.0796.75±2.91 B38.83±4.7868.76±5.5983.59±2.9292.16±1.9193.83±1.2295.69±0.6196.27±0.5497.25±1.13 C 25.78±3.4339.96±3.0368.55±5.0690.29±2.9994.65±1.7997.07±0.8398.49±0.94

從表2可知，3廠家厄貝沙坦片在45 min內的累積溶出百分率均在95%以上，符合2010年版《中國藥典》的規定，但不同廠家厄貝沙坦片的體外溶出度仍存在顯著性差異。

根據威布爾（Weibull）分布模型，運用Excel程序[3，4]計算出3廠家厄貝沙坦片體外溶出參數T50、Td、T80、m，具體結果詳見表3，并對溶出參數進行方差分析，結果詳見表4。

表3 不同廠家厄貝沙坦片的溶出參數比較Tab 3 Comparison of dissolution parameters of Irbesartan tables from different factories

從表3可知，A、B二廠家厄貝沙坦片溶出較快，T50均＜2.5 min，C廠溶出最慢，T50為7.84 min。

從表4可知，不同廠家厄貝沙坦片的溶出參數T50、Td、T80、m值比較均有顯著性差異（P＜0.01）。經t檢驗兩兩比較，A廠與B廠比較的4個溶出參數均無顯著性差異；與C廠比較，A、B廠的4個溶出參數均存在顯著性差異。

表4 不同廠家厄貝沙坦片的溶出參數的方差分析結果Tab 4 Variance analysis of dissolution parameters of Irbesartan tables from different factories

3 討論

本試驗采用紫外分光光度法直接測定厄貝沙坦片的含量，方法簡便，線性關系、準確度、穩定性良好。但在測定時應注意，影響制劑溶出度測定結果的因素有氣體、溫度、震動、介質體積、攪拌速度、濃度梯度、取樣與過濾、藥片位置效應等[5]。0.1 mol·L－1鹽酸溶液的氣體能引起氣泡的形成，而氣泡凝聚在固體制劑表面會使之浮起或阻止其與介質接觸，引起測試結果的升高或降低，故測定前應除去氣體；0.1 mol·L－1脫氣鹽酸溶液應預熱37℃，水槽溫度應保持在約37℃；循環泵可引起震動，循環的液流不能直接引向任一釋放杯，并避免其他任何震動的影響；轉移0.1 mol·L－1脫氣鹽酸溶液時要用經校正過的容量瓶準確轉移，從藥物開始溶解到溶解完全使之出現濃度梯度（與攪拌速度成反比）；取樣與過濾應迅速，取樣后補充的0.1 mol·L－1脫氣鹽酸溶液應預熱至37℃，并沿杯壁加入。

本試驗結果表明，即使同種藥品，因不同廠家使用藥物原料來源不同，生產過程中使用的輔料、配方以及設備和制粒方法等生產工藝不同[6，7]，均可導致產品的溶出行為產生較大差異。還有選擇適宜的輔料和表面活性劑或助溶劑等均可改進藥物的崩解度與釋放度，或者在配方相同時，改進制備工藝、包衣等因素也都會影響藥物的溶出速度和程度。提示不同的生產廠家在生產過程中要盡量統一處方，嚴格控制生產工藝，從而提高藥物的溶出度和生物利用度，降低各廠家產品間溶出度和生物利用度的差異，以保證藥物的臨床療效[8]。

溶出度是指藥物在規定溶劑中從片劑或膠囊劑等固體制劑中溶出的速度和程度，它是評價一種藥物制劑不同品種、不同廠家產品、不同批次間質量的重要數據[9]。在一定程度上，體外溶出度與體內生物利用度呈現一定的相關性，反應了藥物的吸收情況，往往從其體外溶出度數據也可估計其藥動學和生物利用度的特性。由于固體藥物的溶出度是影響藥物體內生物利用度及臨床療效的重要因素，溶出度作為質量控制的指標之一，應引起廠家及醫院的關注。建議醫院在采購藥品和臨床選用藥物時應加以考慮各廠家藥品所存在的差異，以保證臨床用藥的安全、有效。

[1]鄭曉嫻，高 杰.4廠家卡維地洛片溶出度考察[J].中國藥房，2008，19（13）：1 005.

[2]國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典（二部）[S].2010年版.北京：中國醫藥科技出版社，2010：附錄86.

[3]方崇波.運用Excel程序快速計算片劑的溶出度參數[J].中國藥業，2006，15（18）：41.

[4]張 莉，夏運岳.用電子表格Excel計算藥物溶出度weibuil分布參數[J].藥學進展，2002，26（1）：48.

[5]陳 陽，孫正學，陳規良，等.不同取樣位置對溶出度測定結果的影響[J].中國醫藥工業雜志，2005，36（2）：91.

[6]李芳美.影響片劑溶出度的因素探討[J].廣東藥學，2005，15（5）：19.

[7]王興旺.淺談改善固體制劑溶出度的方法[J].湖南中醫藥導報，2004，10（6）：94.

[8]張 慧，崔 航，喬麗曼.不同廠家苯妥英鈉片的體外溶出度比較[J].中國藥業，2009，18（4）：29.

[9]徐亞靜.改善中藥固體制劑溶出度兩大關鍵因素[J].中外藥廠采購指南，2003，12：28.