氟比洛芬腸溶片的制備及其體外釋放度研究

崔平，王忠鳳，羅秋華，姜志強(qiáng)，于瀛，張向榮#（1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，沈陽(yáng)市110001；.沈陽(yáng)市長(zhǎng)城門(mén)診部，沈陽(yáng)市 11001；.沈陽(yáng)藥科大學(xué)，沈陽(yáng)市 110016）

氟比洛芬（Flurbiprofen，F(xiàn)P）是新一代非甾體類抗炎藥物，在芳基丙酸類解熱鎮(zhèn)痛藥中作用最強(qiáng)。FP臨床主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、外傷疼痛和其他疼痛，該藥口服有效，耐受性好，長(zhǎng)期使用既不促進(jìn)也不抑制自身代謝[1]。目前上市和開(kāi)發(fā)的劑型有片劑、滴眼劑、緩釋膠囊、栓劑、親水凝膠骨架片、脂質(zhì)體、固體分散體、環(huán)糊精包合物、關(guān)節(jié)腔注射用微球[2]等。FP療效確切，但由于其難溶于水，普通片劑口服后生物利用度低，易引起胃疼、胃不適、惡心、腹瀉等不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致胃潰瘍[3]，故將其制成腸溶制劑以提高生物利用度及患者的順應(yīng)性[4]。本研究應(yīng)用乙基纖維素（EC）為阻滯劑和甲基丙烯酸共聚物（Eudragit S100）為腸溶輔料，采用粉末直接壓片制備氟比洛芬腸溶片，并對(duì)其體外釋藥特性進(jìn)行了考察，以期使藥物在胃中極難釋放，而在腸中易釋放，從而減少藥物對(duì)胃的刺激。

1 材料

1.1 儀器

單沖壓片機(jī)（海安惠源機(jī)械制造有限公司）；78X-2型片劑四用測(cè)定儀、ZRD6-B型藥物溶出儀（上海黃海藥檢儀器廠）；UV-9100紫外分光光度計(jì)（北京瑞利分析儀器公司）；ESJ210-4精密電子天平（沈陽(yáng)龍騰電子秤量?jī)x器有限公司）。

1.2 試藥

FP原料藥（北京中碩醫(yī)藥科技有限公司，批號(hào)：20060901，含量：99.3%）；FP對(duì)照品由FP原料藥精制而成；乳糖（天津市博迪化工有限公司）；EC（天津市科密歐化學(xué)試劑開(kāi)發(fā)中心）；Eudragit S100（德固賽投資有限公司上海分公司）；FP腸溶片（沈陽(yáng)藥科大學(xué)實(shí)驗(yàn)室，批號(hào)：080528，規(guī)格：每片5 mg）；其余試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 制備FP腸溶片

按不同處方量稱取FP、EC、乳糖和Eudragit S100，盛于研缽中研磨充分、混勻，加入1%硬脂酸鎂，混勻，用直徑為7 mm的淺弧沖直接壓片，制成片重約100 mg，每片含F(xiàn)P 5 mg，硬度為5 kg·mm－2。

2.2 處方篩選

應(yīng)用EC為阻滯劑，Eudragit S100為腸溶輔料，乳糖為粉末直接壓片中常用輔料，在一定的預(yù)試驗(yàn)基礎(chǔ)上確定不同處方，見(jiàn)表1。

表1 各處方輔料用量（g）Tab 1 Amount of excipients in different formulations（g）

2.3 體外釋放度測(cè)定

2.3.1 體外分析方法的建立。

（1）測(cè)定波長(zhǎng)的選擇。分別取FP對(duì)照品及樣品適量，利用相應(yīng)溶劑制備適宜濃度的溶液，再以相應(yīng)溶劑為空白，于200～400 nm波長(zhǎng)內(nèi)繪制紫外吸收光譜。結(jié)果表明，F(xiàn)P在0.1 mol·L－1鹽酸（HCl）和pH 6.8 磷酸鹽緩沖液（PBS）中的最大吸收波長(zhǎng)均為246 nm。同時(shí)將制劑所用輔料按處方比例用同種方法稀釋，經(jīng)0.45 μm的微孔濾膜過(guò)濾后進(jìn)行紫外掃描。結(jié)果表明，在此波長(zhǎng)下輔料無(wú)干擾，結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 紫外吸收光譜A.樣品；B.對(duì)照品；C.空白輔料Fig 1 UV absorption spectrumA.test sample；B.reference substance；C.blank excipients

（2）標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備。精密稱取FP對(duì)照品100 mg，置于100 mL容量瓶中，用少量無(wú)水乙醇溶解后定容，搖勻，精密量取1 mL置于100 mL容量瓶中，分別用0.1 mol·L－1HCl或pH 6.8 PBS定容，搖勻。精密量取2.0、4.0、6.0、8.0、10.0 mL，置于100 mL容量瓶中，各用0.1 mol·L－1HCl或pH 6.8 PBS稀釋至刻度，搖勻，制備成2、4、6、8、10 μg·mL－1系列濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液，并以相應(yīng)溶劑為空白，在246 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度（A），以濃度（C）對(duì)A進(jìn)行線性回歸，結(jié)果所得回歸方程分別為：AHCl＝0.068 1CHCl+0.027 6（r＝0.998 7）、APBS＝0.065 3CPBS+0.110 3（r＝0.999 4）。結(jié)果表明，F(xiàn)P在各溶出介質(zhì)中檢測(cè)濃度的線性范圍均為2～10 μg·mL－1。

（3）精密度試驗(yàn)。精密稱取FP對(duì)照品適量，用無(wú)水乙醇制備低、中、高（2、4、8 μg·mL－1）3個(gè)濃度的樣品，分別測(cè)定日內(nèi)和日間RSD。結(jié)果，日內(nèi)、日間RSD分別為1.40%、0.39%、0.13%和1.37%、1.38%、0.56%，均小于2%，符合方法學(xué)要求。

（4）回收率試驗(yàn)。精密稱取FP對(duì)照品100 mg，置于100 mL容量瓶中，用少量無(wú)水乙醇溶解后定容，搖勻，精密量取10 mL置于100 mL容量瓶中，用無(wú)水乙醇定容，搖勻后為貯備液，精密量取FP貯備液2、4、8 mL，轉(zhuǎn)移至100 mL容量瓶中，按處方比例加入輔料，加無(wú)水乙醇稀釋至刻度，搖勻后取續(xù)濾液測(cè)定吸光度并計(jì)算回收率。結(jié)果表明，回收率符合方法學(xué)要求，見(jiàn)表2。

（5）穩(wěn)定性試驗(yàn)。分別取不同釋放介質(zhì)的同一濃度的“標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備”項(xiàng)下的標(biāo)準(zhǔn)溶液，于246 nm波長(zhǎng)處于0、2、4、8、10、12、24 h測(cè)定吸光度。結(jié)果，在0.1 mol·L－1HCl、pH 6.8 PBS中的RSD分別為0.33%、0.82%，表明方法穩(wěn)定性良好。

表2 回收率試驗(yàn)結(jié)果（n＝3）Tab 2 Results of precision test（n＝3）

2.3.2 體外釋放度測(cè)定。

參照2005年版《中國(guó)藥典》（二部）附錄ⅩD第二法（1）[5]，采用溶出度測(cè)定法第一法裝置，以0.1 mol·L－1HCl 750 mL為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 r·min－1，溫度（37±0.5）℃。于120 min時(shí)，取溶液5 mL經(jīng)0.8 μm微孔濾膜濾過(guò)，續(xù)濾液作為供試品溶液a。然后在上述釋放介質(zhì)即750 mL 0.1 mol·L－1HCl中繼續(xù)加入0.2 mol·L－1PBS 250 mL，以調(diào)節(jié)pH 至6.8，繼續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)45 min，取溶液5 mL濾過(guò)，續(xù)濾液作為供試品溶液b。取供試品溶液a，以0.1 mol·L－1HCl為空白，在246 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度；取供試品溶液b，以pH 6.8 PBS為空白，于246 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計(jì)算含量，求出累積釋放度。

試驗(yàn)結(jié)果要求藥物在0.1 mol·L－1HCl中2 h釋放量應(yīng)不大于標(biāo)示量的10%，而在pH 6.8 PBS中45 min釋放量應(yīng)不低于標(biāo)示量的70%[5]。

2.4 各處方樣品累積釋放度

測(cè)定“2.2”項(xiàng)下不同處方樣品的累積釋放度數(shù)據(jù)見(jiàn)表3，釋放曲線見(jiàn)圖2。

表3 不同處方在2種介質(zhì)中的累積釋放度Tab 3 Accumulative release rates of different formulations of enteric-tablets in 2 kinds of medium

圖2 不同處方在2種介質(zhì)中的釋藥曲線Fig 2 Drug release profiles of different formulations of enteric tablets in 2 kinds of medium

由表3、圖2可見(jiàn)，處方1中EC的量最多，藥物釋放量最少，處方2、3、4中固定EC用量，增加乳糖用量，減少Eudragit S100用量，片劑在pH 6.8 PBS中的釋放速度逐漸加快。處方5中EC用量最少，增加了水溶性成分乳糖用量，達(dá)到了在酸中不釋放、而在堿中完全釋放的要求，累積釋放度達(dá)到94.20%。

3 討論

本文采用粉末直接壓片法制備FP腸溶片，以EC為阻滯劑，Eudragit S100為腸溶輔料，使藥物在pH＞7的溶液中溶解，在酸中不釋放。1～4號(hào)處方在0.1 mol·L－1HCl中前2 h的釋放量都小于10%，在pH 6.8 PBS中的釋放也達(dá)不到要求，這是由于EC用量過(guò)多，阻滯了片劑中藥物的釋放。乳糖可增加片劑可壓性，并使片劑外觀整潔光亮，其具有親水性，可促進(jìn)片劑中藥物釋放。處方5中由于EC用量最少，水溶性成分乳糖用量最大，因此，在酸中不釋放，在堿中幾乎完全釋放，符合設(shè)計(jì)要求。該法避免了包衣法制備腸溶片中使用有機(jī)溶劑的缺點(diǎn)[6]，具有生產(chǎn)周期短、操作簡(jiǎn)單方便和節(jié)能等優(yōu)點(diǎn)[7]。

[1]朱 琦，周嘉陵.氟比洛芬治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎及強(qiáng)直性脊柱炎[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2001，20（1）：13.

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[5]國(guó)家藥典委員會(huì)編.中華人民共和國(guó)藥典（二部）[S].2005年版.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：附錄74.

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