醋酸艾司利卡西平片的制備及其穩(wěn)定性研究

蘇志德（山東濰坊市人民醫(yī)院藥劑科，濰坊市 261041）

醋酸艾司利卡西平片系葡萄牙Bial制藥公司開發(fā)上市的主要用于治療癲癇、情感性腦功能障礙，以及退行性和缺血后疾病中的疼痛和神經功能交替病癥的藥物，目前僅在歐洲批準上市銷售[1，2]。其上市劑型及規(guī)格為片劑，有400、600、800 mg 3種規(guī)格。國內已有制藥公司制備了該制劑，規(guī)格為每片400 mg，為了有效地制定該產品的有效期，筆者對其進行了影響因素試驗，同時模擬上市包裝進行加速試驗和室溫長期留樣試驗考查。

1 儀器與試藥

UV-2401型紫外可見分光光度計（日本島津公司）；LGY-200型干法造粒機（北京國藥龍立制藥機械有限公司）；ZP-17沖旋轉壓片機（上海天池制藥機械有限公司）。

醋酸艾司利卡西平原料藥及對照品（北京立和醫(yī)藥科技有限公司惠贈，對照品批號：20090303D，含量：99.3%，原料藥批號：20090303，含量：99.2%）；醋酸艾司利卡西平片（某制藥公司提供，批號：20100201、20100202、20100203，規(guī)格：每片400 mg）；預膠化淀粉（上海浦力膜醫(yī)藥輔料科技開發(fā)公司）；微粉硅膠（上海運宏醫(yī)藥化工有限公司提供）；交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPXL，德國BASF公司）；其它試藥均為分析純。

2 方法與結果

2.1 處方

每1 000片，含醋酸艾司利卡西平400 g、交聯聚乙烯吡咯烷酮30 g、預膠化淀粉130 g、微粉硅膠28 g、硬脂酸鎂12 g。

2.2 制備方法

稱取處方量中的各原輔料，分別過40目篩，依次按照等量遞加原則進行混合，混勻后直接壓片，即得。

2.3 含量測定[3]

取醋酸艾司利卡西平10片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于醋酸艾司利卡西平15 mg）置于100 mL容量瓶中，加pH 4.5磷酸鹽緩沖溶液（PBS）適量，振搖溶解，加PBS稀釋至刻度，搖勻。吸取1 mL，置于10 mL容量瓶中，加PBS稀釋至刻度，經0.8 μm濾膜濾過，取續(xù)濾液經紫外法測定；另取在105℃干燥至恒重的醋酸艾司利卡西平對照品適量，精密稱定，加PBS制成每1 mL含15 μg的溶液，同法測定。計算結果，得醋酸艾司利卡西平片的含量為（99.8±0.5）%（n＝10）。

2.4 溶出度試驗[3]

取本品，以pH 4.5的PBS為溶劑，體積900 mL，轉速為50 r·min－1，照《中國藥典》2010年版二部附錄溶出度測定法第二法（槳法）操作[4]。經30 min后，吸取溶液，過濾，精密量取續(xù)濾液4 mL，置于100 mL容量瓶中，用PBS稀釋至刻度，即得供試品溶液。另取在105℃干燥至恒重的醋酸艾司利卡西平對照品適量，精密稱定，加PBS制成每1 mL含15 μg的溶液。分別吸取上述2種溶液，照分光光度法，在288 nm的波長處測定吸光度，計算出每片的溶出量。

2.5 穩(wěn)定性試驗

按照《中國藥典》2010版二部相關方法[4]進行單批片劑影響因素試驗考查和3批加速試驗及室溫長期留樣試驗，具體研究如下：

2.5.1 影響因素試驗。選取批號為20100201的醋酸艾司利卡西平片，不含內包裝進行強光照射試驗、高溫、高濕試驗。

（1）強光照射試驗：將樣品置于光照度為5 000 lx的澄明度檢查儀中。

（2）高濕試驗：將樣品置于相對濕度92.5%（KNO3飽和溶液）、75%（NaCl飽和溶液）的干燥器中，再將其放置到溫度設定為25℃的恒溫箱中考查。

（3）高溫試驗：將樣品置于溫度設定為40℃和60℃恒溫箱中考查。

上述各試驗條件下考查的樣品，分別于0、5、10 d取樣，觀察片劑性狀變化，并測定各時間點的溶出度、含量、有關物質含量，具體結果見表1。

表1 影響因素試驗結果Tab 1 Results of influencing factor test

由表1可見，本品對光、熱、濕穩(wěn)定。

2.5.2 加速及長期留樣試驗。

（1）加速試驗：將制備的艾司利卡西平片采用模擬上市包裝（鋁塑），置于溫度40℃、相對濕度75%的條件下放置6個月，分別于1月、2月、3月取樣，觀察片劑性狀變化，測定各時間點的溶出度、含量、有關物質含量，并與0月樣品比較，結果見表2（注：加速6月的試驗仍在考查之中）。

表2 加速試驗結果Tab 2 Results of accelerated test

由表2可見，模擬上市包裝的醋酸艾司利卡西平片加速試驗考查3個月，結果與0月相比，無明顯變化。

（2）長期試驗：將3批樣品模擬上市包裝（鋁塑），置于溫度25℃、相對濕度60%的培養(yǎng)箱中，放置24個月，分別于0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月取樣觀察片劑性狀變化，測定各點的溶出度、含量、有關物質含量，并與0月樣品比較，結果見表3（注：室溫長期留樣6月、9月、12月、18月、24月正在考查之中）。

表3 長期留樣試驗結果Tab 3 Results of long-term observation test

由表3可見，室溫長期留樣3月，結果與0月相比，無明顯變化。

3 討論

在前期制備工藝中，由于醋酸艾司利卡西平為難溶于水的藥物，制成片劑時，因其主藥含量較大，因此制備工藝直接選用干法制備；但干法制片發(fā)現主藥粒徑會影響片劑的可壓性和流動性，為此在制備片劑前首先進行主藥粒徑處理，經干法擠出制粒，增加主藥顆粒粒徑，以便于制片。另外，為改善片劑的崩解及溶出，輔料優(yōu)選PVPXL，主要基于其不僅具有崩解能力強，而且具有潤濕性與親水性強的特點。選擇預膠化淀粉作填充材料，是考慮到該品具有填充及可壓性良好的特性，在粉末壓片中應用廣泛，制片的工藝適應性強。

制備的醋酸艾司利卡西平片經影響因素考查，該品對光、溫度及濕度穩(wěn)定。模擬上市包裝進行加速試驗和室溫長期留樣試驗3月，結果符合《中國藥典》2010年版要求，相關研究仍在繼續(xù)之中。

[1]王宇春，邢愛敏.抗癲癇藥醋酸艾司利卡西平[J].藥學進展，2009，33（12）：571.

[2]Almeida L，Soares-da-Silva P.Eslicarbazepine acetate（BIA 2-093）[J].Neurotherapeutics，2007，4（1）：88.

[3]陳艷芬，楊淑梅.醋酸艾司利卡西平片溶出度的測定[J].中國藥房，2010，21（29）：2 772.

[4]國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典（二部）[S].2010年版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：ⅩC、ⅪⅩC.