聯合應用培哚普利和氯沙坦改善心肌梗死后左室重構和心功能的臨床研究

趙曉燕， 張艷， 楊培靈， 陳雅麗， 李 凌， 張金盈

(鄭州大學第一附屬醫院1心血管內科，2超聲診斷科，河南 鄭州 450052)

心功能不全是心肌梗死(myocardial infarction，MI)的主要并發癥之一，改善左室重構是治療心肌梗死、預防心功能不全發生的重要環節［1］。既往的研究已經證明，抑制腎素－血管緊張素－醛固酮系統在改善心肌梗死后左室重構方面具有顯著效果［2－5］。近年來，文獻報道，血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑聯合治療可能較單用其中一種藥物效果更為明顯，但其機制目前尚不完全明確。研究報道血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑在高血壓患者可以抑制心肌纖維化、改善左室舒張功能，在MI動物模型中，坎地沙坦/依那普利可以改善梗死愈合過程中的膠原代謝，從而改善舒張功能［6］。然而，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑和二者聯合應用對急性心肌梗死患者膠原代謝的影響目前尚不明確。

研究證明，神經內分泌激活和免疫反應參與心肌梗死后左室重構的發展，其中，C反應蛋白(C－reactive protein，CRP)、腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)水平與梗死后左室擴張的關系得到了較多的關注。研究報道，在進行了成功再灌注治療的急性MI患者，CRP峰值與血漿BNP水平相關，并且是左室重構的預測因素，血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療可以降低CRP水平，部分預防左室重構［7］。Ⅲ型前膠原肽(procollagen typeⅢ aminoterminal peptide，PⅢNP)是組織纖維化的一個生化標志。研究報道，醛固酮拮抗劑治療可降低心肌梗死患者血清PⅢNP、改善心功能。本研究選取心肌梗死患者，觀察血管緊張素轉換酶抑制劑培哚普利和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑氯沙坦治療對左室重構、心功能、血漿BNP和血清CRP、PⅢNP水平的影響。

材料和方法

1 研究對象

患者入選標準:初次患急性前壁心肌梗死，診斷標準依據中華醫學會心血管病分會2004年制定的《急性心肌梗死診斷和治療指南》。排除標準:(1)年齡＞80歲;(2)心源性休克或低血壓;(3)高鉀血癥或腎衰;(4)既往心肌梗死病史;(5)發病前2周內服用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑藥物;(6)非梗死相關血管嚴重狹窄;(7)合并其它影響膠原代謝的疾病;(8)合并非心臟疾病，預計生存期較短。所有患者均簽署知情同意書。

所有入選患者入院后行急診冠脈造影檢查，并對梗死相關血管行介入治療［經皮冠狀動脈球囊擴張+支架植入術，percutaneous transluminal coronary angioplasty(PTCA)+stent植入］。手術不成功、術后冠脈血流＜TIMI 3級者排除實驗。術后隨機分為以下3組:MI+perindopril(口服培哚普利，2－4 mg/d，法國施維雅藥廠)、MI+losartan(口服氯沙坦，25－50 mg/d，默沙東公司)、MI+perindopril+losartan(口服培哚普利，2－4 mg/d，同時口服氯沙坦，25－50 mg/d)。治療從入院當日開始，持續3個月。所有患者常規給予阿司匹林、氯吡格雷、他汀類調脂藥，依據臨床情況部分患者給予β－受體阻滯劑、硝酸酯類、替羅非班等藥物。

2 方法

2.1 血液學指標的檢測 安靜平臥狀態下抽取肘靜脈血，分離血漿和血清，以檢測血漿 BNP水平(ELISA;Adlitteram Diagnostic Laboratories)、血清CRP水平 (Diagnostic Products Corporation)和PⅢNP水平(放射免疫分析法，CIS Bio International)。分別于入院后和治療3個月后抽血化驗上述項目。

2.2 超聲心動圖檢查 分別于PCI術后當天和治療3個月后行超聲心動圖檢查(Hewlett Packard Sonos 5500，Andover，Massachusetts;S4 探頭)。應用雙平面辛普森法計算左心室舒張末期容積(left ventricular end diastolic volume，LVEDV)、左心室收縮末期容積(left ventricular end systolic volume，LVESV)和左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)。LVEDV和LVESV以體表面積校正為舒張末期容積指數(left ventricular end diastolic volume index，LVEDVI)和收縮末期容積指數(left ventricular end systolic volume index，LVESVI)。M型超聲圖像上測量左室舒張末期直徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)和左室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，PWT)。超聲心動圖檢測由2位不了解患者分組情況的專科醫師負責。

3 統計學處理

以 SPSS 軟件 (Version 13.0，SPSS Inc.)進行統計學處理。計量資料以均數±標準差()表示，多組間均數的比較采用單因素方差分析(ANOVA)，有顯著差異者采用LSD檢驗，同組治療前后的比較采用配對t檢驗;計數資料的比較采用χ2檢驗;兩指標間的相關性采用Spearman直線相關分析進行。

結 果

1 入選患者臨床特征

共有128例符合標準的患者入選實驗，其中3例因順應性差排除。在3個月隨訪期間，12例患者死亡，原因分別為:頑固性心衰(6例)、致命性心律失常(2例)、猝死(4例)。因此，實驗最終對113例患者的資料進行分析。其臨床特征見表1。3組患者基礎臨床特征、心肌梗死面積和基本治療藥物無顯著差異。

2 血漿BNP和血清CRP、PⅢNP水平

入院血漿BNP水平在3組患者之間無顯著差異。3個月后，各組患者血漿BNP水平均較治療前顯著升高，見表2。與單獨治療組相比，聯合治療顯著抑制了血漿BNP水平的升高(均P＜0.05)。

各組患者CRP水平基礎值無顯著差異。治療3個月后，各組患者血清CRP水平均顯著下降，見表2，同時，聯合治療組CRP水平顯著低于2個單獨治療組 (均P＜0.05)。

血清PⅢNP水平基礎值在3組患者無顯著差異。3個月后，3組患者均表現出PⅢNP水平的升高，見表2。培哚普利和氯沙坦聯合治療顯著抑制了急性MI恢復期血清PⅢNP水平的上升 (均P＜0.05)。

3 左室重構指標和左室射血分數

結果見表 3，LVEDVI、LVESVI、LVEDD 和 PWT基礎值在3個組之間無顯著差異。3個月后，培哚普利治療組和氯沙坦治療組患者均出現左室擴張，表現為 LVEDVI、LVESVI、LVEDD 的增加，同時出現非梗死區的室壁肥厚，表現為PWT的增加(與同一組的基礎值相比，均P＜0.05)。而在聯合治療組，超聲心動圖指標呈現出不同的變化趨勢:與基礎值相比，LVEDVI和LVEDD增加，提示左室擴張，但是，LVESVI和PWT無顯著變化。

表1 入選患者臨床特征Table 1.Clinical characteristics of patients at baseline

表2 血漿BNP和血清PⅢNP、CRP水平Table 2.Levels of plasma BNP，serum PⅢNP and CRP(.)

表2 血漿BNP和血清PⅢNP、CRP水平Table 2.Levels of plasma BNP，serum PⅢNP and CRP(.)

▲P＜0.05 vs baseline;*P＜0.05 vs MI+perindopril group;#P＜0.05 vs MI+losartan group.

MI+losartan(n=38 Group MI+perindopril(n=37)months BNP(ng/L) 378.41 ±60.16 675.58 ±119.56▲ 396.63 ±70.30 669.47 ±126.43▲ 406.60 ±68.83475.26 ±112.93*#▲) MI+perindopril+losartan(n=38)Baseline 3 months Baseline 3 months Baseline 3 PⅢNP(mg/L)3.79 ±0.87 6.84 ±1.55▲ 4.10 ±0.69 7.43 ±1.62▲ 3.81 ±0.73 5.05 ±1.33*#▲CRP(mg/L) 13.29 ±7.32 7.94 ±5.18▲ 11.87 ±7.66 7.71 ±4.89▲ 12.23 ±5.79 5.34 ±4.06*#▲

表3 超聲心動圖數據Table 3.Data detected with ultrasonograpy(.)

表3 超聲心動圖數據Table 3.Data detected with ultrasonograpy(.)

▲P＜0.05 vs baseline;*P＜0.05 vs MI+perindopril group;#P＜0.05 vs MI+losartan group.

) MI+perindopril+losartan(n=38)Baseline 3 months Baseline 3 months Baseline 3 Group MI+perindopril(n=37)MI+losartan(n=38 months LVEDVI(mL/m2)58.54 ±9.81 78.73 ±9.70▲ 60.71 ±9.42 81.37 ±8.79▲ 61.24 ±8.58 68.61 ±9.20*#▲LVESVI(mL/m2)35.76 ±5.89 39.57 ±5.20▲ 36.21 ±4.98 40.03 ±5.72▲ 36.47 ±5.78 36.61 ±5.02*#LVEDD(mm) 51.95 ±3.49 57.14 ±5.56▲ 52.13 ±3.12 59.16 ±5.64▲ 51.32 ±3.09 54.61 ±4.68*#▲PWT(mm) 10.21 ±0.80 11.61 ±1.21▲ 10.28 ±1.09 11.41 ±1.25▲ 10.43 ±1.08 10.83 ±1.17*#LVEF(%) 37.49 ±5.25 45.73 ±5.60▲ 38.24 ±5.73 46.00 ±6.01▲ 39.74 ±6.39 53.84 ±8.53*#▲

各組患者的LVEF均顯著低于正常參考值。治療3個月后，各組LVEF均較基礎值顯著升高，而且，聯合治療組患者的LVEF顯著高于單獨治療組。

4 血清CRP和PⅢNP水平的相關性分析

對所有入選患者3個月后的血清CRP和PⅢNP水平進行相關性分析，二者呈顯著的正相關(r=0.597，P ＜0.01)，見圖1。

5 血清PⅢNP水平與LVEDVI、LVEF的相關性分析

對所有入選患者3個月后的血清PⅢNP水平和LVEDVI、LVEF進行相關性分析，結果發現，血清PⅢNP與LVEDVI呈顯著正相關(r=0.543，P＜0.01)，與LVEF呈顯著負相關 (r= －0.565，P＜0.01)，見圖2。

Figure 1.Correlation between serum CRP and PⅢNP levels.n=113.圖1 血清CRP和PⅢNP水平的相關性分析

討 論

急性心肌梗死患者的長期預后取決于左室的大小及功能。本研究選取首次急性前壁心肌梗死患者，在成功急診介入治療后立即開始培哚普利、氯沙坦或二者聯合治療，結果發現，與單獨治療組相比，聯合應用培哚普利和氯沙坦能更好地預防左室擴大和非梗死區肥厚、改善心功能。同時，聯合治療更顯著地降低血清CRP、PⅢNP水平。這些結果提示，聯合應用培哚普利和氯沙坦可以進一步改善心梗后左室重構，其機制可能與抑制膠原合成、抑制炎癥反應有關。

Figure 2.Correlations between serum PⅢNP level and LVEDVI(A)，serum PⅢNP level and LVEF(B).n=113.圖2 血清PⅢNP水平與LVEDVI(A)和LVEF(B)的相關性分析

動物實驗發現［6］，成功再灌注后，梗死區持續增高的Ⅲ型膠原與梗死區腫脹、擴展和此后的心功能不全呈顯著正相關。提示Ⅲ型膠原代謝異常促進了梗死區重構和左室擴張。本研究結果發現，所有入選患者在3個月后均出現PⅢNP水平的升高，提示膠原的合成、降解均增加、Ⅲ型膠原向Ⅰ型膠原的轉化減少。血清PⅢNP水平與左室舒張末期容積指數呈正相關，與左室射血分數呈負相關，提示急性心梗后膠原代謝異常促進了左室擴張和收縮功能不全的發生，與動物實驗結果一致［6］。炎癥反應參與纖維化的發生，越來越多的證據表明，CRP水平升高提示心梗后左室擴大和心肌間質纖維化，并提示近期預后不良。本研究發現，治療3個月后，CRP與PⅢNP水平呈顯著正相關，提示CRP參與膠原代謝和心肌纖維化的發生。聯合培哚普利和氯沙坦較二者單用更進一步地抑制炎癥反應，降低血清CRP水平，抑制心肌纖維化，改善左室重構和心功能，這可能為臨床治療提供理論基礎。

血管緊張素Ⅱ和醛固酮是膠原合成的重要促進因子［8］，聯合應用血管緊張素轉換酶抑制劑和醛固酮受體拮抗劑能進一步抑制梗死后血清PⅢNP水平的升高，抑制心肌組織膠原合成和心肌纖維化，預防梗死后心室重構［2］。目前已有不少關于血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑以及聯合應用對心肌纖維化、左室重構影響的報道，但多數是在動物模型中進行，且兩類藥物何者更優，或聯合應用效應更強，目前尚存在分歧［4，9－11］。本研究結果發現，聯合應用培哚普利和氯沙坦患者血清PⅢNP水平顯著低于單獨治療組，在抑制心肌纖維化方面顯示了額外的益處。心功能檢測結果提示培哚普利和氯沙坦在改善心梗后左室重構和預防心功能不全方面具有相似的效應。但是，聯合治療組患者LVEDVI、LVESVI和LVEDD均顯著低于2個單獨治療組，血漿BNP水平亦顯著降低，同時，LVEF顯著升高。此結果提示，聯合應用培哚普利和氯沙坦能進一步預防心梗后左室擴大，預防心功能不全的發生。

［1］宋光遠，王喜梅，楊躍進，等.STZ誘導的糖尿病大鼠急性心肌梗死后心臟重構及相關基因的表達［J］.中國病理生理雜志，2009，25(12):2302 －2309.

［2］Hayashi M，Tsutamoto T，Wada A，et al.Immediate administration of mineralocorticoid receptor antagonist spironolactone prevents post－infarct left ventricular remodeling associated with suppression of a marker of myocardial collagen synthesis in patients with first anterior acute myocardial infarction［J］.Circulation，2003，107(20):2559－2565.

［3］Liu YH，Wang D，Rhaleb NE，et al.Inhibition of p38 mitogen－activated protein kinase protects the heart against cardiac remodeling in mice with heart failure resulting from myocardial infarction［J］.J Card Fail，2005，11(1):74－81.

［4］Kusuyama T，Yoshiyama M，Omura T，et al.Angiogensin blockade inhibits osteopontin expression in non－infarcted myocardium after myocardial infarction［J］.J Pharmacol Sci，2005，98(3):283 －289.

［5］Zhang RY，Huang YL，Sun YH.Effects of combination therapy with angiotensinⅡ－converting enzyme inhibitor and angiotensin 1 receptor antagonist on ventricular remodeling and expression of endothelial nitric oxide synthase［J］.Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2005，85(15):1053 －1056.

［6］Jugdutt BI，Idikio H，Uwiera RR.Angiotensin receptor blockade and angiotensin－converting－enzyme inhibition limit adverse remodeling of infarct zone collagens and global diastolic dysfunction during healing after reperfused ST－elevation myocardial infarction［J］.Mol Cell Biochem，2007，303(1 －2):27 －38.

［7］Uehara K，Nomura M，Ozaki Y，et al.High－sensitivity C－reactive protein and left ventricular remodeling in patients with acute myocardial infarction［J］.Heart Vessels，2003，18(2):67 －74.

［8］Brilla CG，Zhou G，Matsubara L，et al.Collagen metabolism in cultured adult rat cardiac fibroblasts:response to angiotensin II and aldosterone［J］.J Mol Cell Cardiol，1994，26(7):809 －820.

［9］Wang D，Liu YH，Yang XP，et al.Role of selective aldosterone blocker in mice with chronic heart failure［J］.J Card Fail，2004，10(1):67 －73.

［10］Tao ZW，Huang YW，Xia Q，et al.Combined effects of ramipril and angiotensin II receptor blocker TCV116 on rat congestive heart failure after myocardial infarction［J］.Chin Med J(Engl)，2005，118(2):146 －154.

［11］Kim YK，Mankad S，Kim SJ，et al.Adding angiotensinⅡtypeⅠreceptor blockade to angiotensin－converting enzyme inhibition limits myocyte remodeling after myocardial infarction［J］.J Card Fail，2003，9(3):238 －245.