胰高血糖素樣肽-1在手術治療2型糖尿病中的機制探討

高彥兵，武 華，郭俊秀

（山西醫科大學第一臨床醫學院普外科，山西太原 030001）

2型糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一組代謝性臨床綜合征，第17屆國際糖尿病大會報道，全球已確診1.5億，預測2025年將增至3億[1]。在發達國家DM患病率已達3%～7%，成為僅次于癌癥、艾滋病、心血管病之后的第4位需要優先考慮的疾病，已成為世界第5位死亡主因。我國糖尿病發病率1996年為3.2%，預計2010年將達到14%，其中2型糖尿病占90%～95%[2-3]。因此，2型糖尿病的研究越來越受到重視，目前降低2型糖尿病主要通過嚴格控制高血糖，包括飲食、運動、口服降糖藥及使用胰島素，但很少能使患者的血糖恢復正常水平。通過分析接受減肥手術的病理性肥胖患者發現，Roux-en-Y胃轉流術（GBP）及膽胰轉流術（BPD）不僅在治療病理性肥胖方面取得了滿意的療效，而且對2型糖尿病的控制具有意想不到的作用[4-6]。本研究旨在觀察GBP對2型糖尿病血糖控制的效果，并探討其機制。

1 材料與方法

1.1 材料

6月齡、體重160～180 g的健康雄性Wistar大鼠50只（購于山西醫科大學實驗動物中心），飼養于山西醫科大學生理動物實驗室。鏈尿佐菌素（Streptozotocin，STZ，Sanland，美國），大鼠內分泌檢測試劑盒[Sigma公司，測胰島素及胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）]。

1.2 方法

1.2.1 造模 雄性Wistar大鼠適應性飼養1周，隨機分為造模組及非造模組，各25只。制作2型糖尿病大鼠的模型，非造模組飼喂普通飼料，正常飲食8周；造模組給予高糖高脂飲食，持續4周后按30 mg/kg腹腔注射1%的STZ溶液（pH 4.20.1 mmol/L的檸檬酸鈉-檸檬酸緩沖液冰浴中新鮮配置），1周后測血糖，挑選連續2次空腹血糖值≥7.8 mmol/L大鼠作為造模組，繼續高糖高脂喂養4周，然后測大鼠尾靜脈血糖值＞13.6 mmol/L、穩定5 d為成功模型，共有23只成模[7]。

1.2.2 實驗動物分組 非造模組隨機分為空白組（1組）和手術組（2 組），造模組隨機分為造模組（3 組）和造模+手術組（4組），每組10只。術前1組和2組、3組和4組之間體重、空腹血糖、平均進食量無顯著性差異。

1.2.3 干預措施 2組和4組行GBP術，大鼠術前禁飲食12 h，不限飲水，0.5%戊巴比妥鈉（50 mg/kg）腹腔內注射麻醉后固定于手術臺上，無菌條件下上腹部正中切口長3 cm切開進腹，閉合胃遠端，距Treitz韌帶10 cm切斷空腸，遠端空腸與近端胃后壁吻合，距胃腸吻合口遠端10 cm行空腸端側吻合，完成后均用慶大霉素2 ml沖洗腹腔后關腹[8-9]。

1.2.4 檢測項目 術前，術后48 h、1周、8周測空腹血糖及胰島素值，大鼠禁食過夜，尾靜脈取血1.5 ml，靜置30 min后3000 r/min離心15 min，分離血清測空腹血糖、胰島素值和GLP-1。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 血糖

與術前比較，4組GBP后第1周起血糖下降有顯著性差異（P＜0.01），術后 8 周 4 組血糖明顯低于同時間點 3 組（P＜0.01），與本組術前比較，亦明顯下降（P＜0.01）；2組術前及術后血糖變化比較，無顯著性差異（P＞0.05）。見表1。

表1 各組血糖變化（，mmol/L）

表1 各組血糖變化（，mmol/L）

與本組術前比較，*P＜0.01；與同時間點 3 組比較，▲P＜0.01

組別 術前 術后48 h 術后1周 術后8周1組4.41±0.404.38±0.384.36±0.374.37±0.342組4.36±0.414.34±0.394.20±0.224.22±0.213組17.97±1.2718.00±0.2018.12±1.4118.03±1.164組17.50±0.8215.04±0.34*▲11.08±0.61*▲6.87±0.33*▲

2.2 胰島素

與術前比較，4組GBP后1周空腹胰島素值由（28.95±3.99） mIU/L 上升到（33.83±5.61） mIU/L（P＜0.05），術后 8 周上升到（60.05±8.59） mIU/L（P＜0.01）。 見表 2。

表2 3組與4組胰島素變化（，mIU/L）

表2 3組與4組胰島素變化（，mIU/L）

與本組術前比較，★P＜0.05，*P＜0.01；與同時間點 3 組比較，◆P＜0.05，▲P＜0.01

組別 術前 術后48 h 術后1周 術后8周3組29.39±4.4228.92±4.1128.96±4.1828.99±4.164組28.95±3.9930.46±5.2133.83±5.61★◆60.05±8.59*▲

2.3 GLP-1

與術前比較，4組 GBP后 1周空腹 GLP-1由（7.30±1.88） pmol/L 上升到（13.02±4.30） pmol/L（P＜0.05），術后 8 周上升到（20.60±7.61） pmol/L（P＜0.01）。 見表 3。

表3 3 組與 4組 GLP-1 變化（，pmol/L）

表3 3 組與 4組 GLP-1 變化（，pmol/L）

與本組術前比較，★P＜0.05，*P＜0.01；與同時間點 3 組比較，▲P＜0.01

組別 術前 術后48 h 術后1周 術后8周3組7.06±2.027.22±2.527.18±1.867.69±1.924組7.30±1.889.89±3.5713.02±4.30★20.60±7.61*▲

3 討論

GBP不僅能明顯地長時間地減輕體重，而且可緩解或減輕其并發癥，尤其對2型糖尿病，可維持血糖、血胰島素及糖化血紅蛋白正常。有報道一組經受GBP手術的病理性肥胖的糖尿病患者，80%～100%保持正常的血糖和糖化血紅蛋白達14年之久。Porres與Albrecht 10年的隨訪證實，死于糖尿病的危險性（按年齡、體重、BMI對照研究）比未手術患者低得多（分別為每年1.0%與4.5%，P<0.05）。因此，有充分的證據證明針對肥胖的外科手術對2型糖尿病是有效的治療方式[10-11]。

GBP降低糖尿病血糖的具體機制仍在不斷的研究中，為了解糖尿病被控制的機制，應當關注這類手術的解剖與生理學改變，GBP胃殘留容積和腸管接觸食物與膽汁、胰液混合物的長度雖然不同，但都使十二指腸和至少部分空腸無食物通過。這種轉流有2個明顯的后果：未消化或未完全消化的食物較早地被送至回腸；十二指腸和空腸被排斥出腸-胰島素軸。這兩種機制都提示GBP對糖尿病的影響是由胃腸道激素分泌的改變介導所致。十二指腸和空腸旁路可避免這種現象，未消化和未完全消化的食物過早到達回腸，可能預先產生某種激素，如GLP-1。而刺激胰島素分泌的激素，其中以GLP-1的作用最強[12-13]。

本研究證實GBP對2型糖尿病大鼠血糖具有良好的控制作用，4組術后1周空腹血糖值下降，表明GBP對2型糖尿病大鼠具有良好的降糖作用。而本實驗中GBP術后大鼠GLP-1上升，術后8周進一步上升，提示術后GLP-1升高可能對GBP改善糖尿病大鼠血糖起重要作用。這將對GBP治療糖尿病的作用機制的進一步研究有一定的意義。

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