大黃游離蒽醌固體分散體的制備及溶出研究

劉久青 李茂星*

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，大黃游離蒽醌（free anthraquinones of rheum，F(xiàn)AQR）大黃酸、蘆薈大黃素、大黃素、大黃素甲醚和大黃酚等幾乎無瀉下作用[1,2]。具有明顯的抑制幽門螺桿菌[3]，保護(hù)胃黏膜，抑制胃潰瘍的功能[4]。近年來被廣泛地應(yīng)用于胃潰瘍、慢性腎功能衰竭、糖尿病腎病、尿毒癥等[5]。但FAQR的水溶性差，不易被機(jī)體攝取吸收，故其生物利用度低。將難溶性藥物制成固體分散體，是增加藥物分散度、溶解度、溶出速率、提高藥物生物利用度的一種有效方法[6]。本文以PVP為載體，采用溶劑熔融法制備FAQR-PVP固體分散體，并研究其溶出特性，現(xiàn)報道如下。

1 儀器與材料

1.1 儀器

8453型紫外分光光度計（惠普公司，美國）；Bruker ISS66v/S紅外光譜儀（ Bruker公司，德國）；藥物釋放測定儀（江蘇無錫化工機(jī)械廠）；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海醫(yī)用分析儀器廠）。BP210S電子分析天平（賽多利斯有限公司）。

1.2 材料

大黃藥材購于甘肅蘭州；大黃酚對照品（中國藥品生物制品檢定所，批號為110796-200518）；聚乙烯吡咯烷酮（PVPK30），20021213，杭州中美華東制藥有限公司，人工胃液，甲醇（分析純），所用其他化學(xué)試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 FAQR的提取與精制[7]

大黃500g用50%乙醇2000mL 回流3次，每次1h，合并乙醇提取液，減壓回收乙醇。按20倍體積趁熱加入1體積的濃HCl，攪拌，放置30min，用乙醚提取糖漿狀物，放出糖漿狀物后用與乙醚等體積的5%KOH提取，放出堿液，揮去殘余乙醚，用濃HCl調(diào)堿提取液到pH 2～3，生成黃色沉淀，抽濾，水洗至中性，干燥得總游離蒽醌。烘干備用。

2.2 含量測定

加堿顯紅色是蒽醌類化合物的共有特性，取一定濃度大黃酚標(biāo)準(zhǔn)品及提取所得FAQR的無水乙醇溶液適量，加5%NaOH-2%NH3?H2O堿液，樣品均成紅色，在400～800nm波長范圍內(nèi)進(jìn)行掃描，見圖1，結(jié)果表明大黃酚和FAQR在505nm波長處有相同的吸收峰和最大吸收波長，且吸收度穩(wěn)定，故選用大黃酚為標(biāo)準(zhǔn)品，以加堿顯色法來測定樣品中游離蒽醌的含量。

精稱大黃酚標(biāo)準(zhǔn)品5.0mg，用無水乙醇定容至100mL，得標(biāo)準(zhǔn)溶液（50μg/mL）備用。分別取標(biāo)準(zhǔn)溶液 0.0、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0mL于10mL容量瓶中，分別以無水乙醇加至3.0mL，再加入混合堿液（5%NaOH-2%NH3H2O）7.0mL顯色，測定吸收度并與濃度作線性回歸分析，得回歸方程為A=0.02525C+0.0045，R=0.9998），表明FAQR在2.5～15.0μg/mL濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

圖1 大黃酚和游離蒽醌（FAQR）吸收光譜圖（5%NaOH-2%NH3?H2O顯色）

2.3 固體分散體的制備

精密稱取一定量的FAQR，加入適量無水乙醇溶解，按1∶2、1∶4、1∶8、1∶12比例稱取PVP作為載體，也用無水乙醇溶解后混合，置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中，減壓除去乙醇，迅速移至-20℃冰箱中，繼續(xù)冷卻30min，取出剝離研細(xì)過60目篩，避光保存。

2.4 固體分散體中FAQR溶解性能的研究

2.4.1 固體分散體中FAQR溶解度的測定

取100mL具塞的三角燒瓶兩只，各加水50mL，加入一定量的樣品，25℃下磁力攪拌1h，使成過飽和溶液，過濾，取續(xù)濾液1mL，適當(dāng)稀釋后按標(biāo)準(zhǔn)曲線項下的測定方法測定吸收度，計算樣品及樣品中游離蒽醌的溶解度。

2.4.2 體外溶出速率的測定

參考藥典的溶出度槳法[6]設(shè)定實驗條件。攪拌速度為100r/min，人工胃液900mL（經(jīng)脫氣處理），預(yù)熱37℃并保溫。精密稱取各試樣適量（相當(dāng)于FAQR 50mg），均勻撒入攪拌著的溶液中，當(dāng)藥物粉末接觸溶液時，分別于1、2、5、8、10、15、20、30、50min計時。通過玻璃微孔濾膜管濾過（0.8μ m），定位吸取濾液1.0mL（隨即補(bǔ)加1.0mL同溫介質(zhì)）置50mL容量瓶中，放至室溫，適當(dāng)稀釋后按2.2項條件測定含量，計算累積釋放百分率，求算體外溶出參數(shù)T50（藥物溶出50%所需時間）、Td（藥物溶出63.2%所需時間）。繪制溶出曲線，結(jié)果見表1、圖2。

表1 樣品的溶解度及體外溶出參數(shù)值

2.5 紅外光譜掃描

紅外掃描結(jié)果（圖3）：固體分散物與PVPK30在紅外光譜指紋區(qū)和其他區(qū)基本相似，固體分散體中FAQR和PVPK30載體分子間未發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。

圖2 樣品體外溶出速率圖

圖3 樣品紅外掃描圖

3 討 論

由于PVP具有較高的熔點（275℃），故采用溶劑法制備CsA固體分散體。PVP是一種無定形物，在蒸去溶劑后，仍以無定形狀態(tài)存在；其在提高CsA可潤濕性和保證藥物的高度分散性的同時，在溶劑蒸發(fā)的過程中，由于氫鍵作用、絡(luò)合作用使粘度增大，抑制藥物晶核的形成及成長。因此以PVP為載體制備CsA固體分散體的增溶效果明顯。CsA∶PVPK30比例為1∶4的固體分散體具有良好的體外速釋作用。

[1]陳瓊?cè)A.大黃的實驗研究和臨床應(yīng)用[J].新醫(yī)藥學(xué)雜志,1974(5):34-40.

[2]樓之岑.大黃研究的回顧與前瞻[J].北京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,1993,25(5 Suppl):1-3.

[3]趙瑞芝,歐潤妹,章新生,等.不同提取方法對大黃游離蒽醌含量及其抑菌活性影響的研究[J].中國藥學(xué)雜志,2001,36(7):483-485.

[4]董慧,陸付耳.大黃素治療消化系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展[J].中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志,2004,12(3):191-194.

[5]劉凱,鄭海生.大黃酸的藥理作用研究述略[J].中醫(yī)藥刊,2004,22(9):1732-1735.

[6]李寶紅,張立堅,東野廣智,等.半邊旗二萜類化合物5-Fu聚乙二醇固體分散體的研究[J]. 中藥材,2004,27(1):45-47.

[7]劉翠哲,劉喜綱,王汝興.大黃中總蒽醌的提取工藝研究進(jìn)展[J].天津藥學(xué),2004,16(4):40-42.