抗結核藥致肝損害的相關因素分析

王鐵瓊

目前齊齊哈爾市使用的含有即異煙肼（INH）、利福平（RFP）/利福噴丁（RFT）、吡嗪酰胺（PZA）、乙胺丁醇（EMB）標準一線初復治抗結核治療方案，療效肯定，但存在不同程度的肝損害，是抗結核化療中的主要不良反應，也是影響化療工作的主要因素。國內外文獻報道，肝損害的情況還受許多因素影響。現將齊齊哈爾市三個區的肺結核患者在化療中出現肝損害的情況及相關影響因素加以總結，以期了解齊齊哈爾市肝損害情況和現狀。

1 資料和方法

1.1 病例來源

選擇了齊齊哈爾市市鐵鋒、龍沙、建華3個區自2006年7月至2009年7月的初、復治肺結核患者（包括流動人口）。

1.2 選例標準

1.2.1 使用標準的一線治療方案，即INH、RFP（RFT）、PZA、EMB的四藥或三藥方案。

1.2.2 化療前肝功檢查正常，化療期間ALT一過性升高＞2×UIN（正常值上限）或總膽紅素升高超過正常值2倍，為肝損害組的界定標準。能排除其他肝損害疾病。

1.2.3 化療前、后肝功檢查均正常者。

1.3 觀察內容

1.3.1 一般情況

性別、年齡、體質量、過敏史及家族不良反應史。

1.3.2 肺結核分型、診斷時間、治療時間、治療方案。

1.3.3 合并肝炎、糖尿病、飲酒史。

1.3.4 療前檢查

血常規、尿常規、肝功能（ALT、AST、總膽紅素）、HbsAg檢查。

1.3.5 療后檢查

抗結核治療第2周末及每月末進行血尿常規、肝功能檢查。

1.4 統計學處理

采用EpiData3.0軟件進行數據錄入，并對數據進行邏輯檢錯，采用SPSSl3.0統計軟件對數據進行統計學分析：率和構成比的比較采用卡方檢驗；采用多因素Logisitic回歸模型分析性別、年齡、體質量、糖尿病史、肝炎病史、HbsAg、家族藥品不良反應史、藥物過敏史、飲酒史、治療方案等對療后肝損害的影響。

2 結 果

資料完整者共計538例。符合本組入選標準者415例作為研究對象，其中男性261例，女性154例，男女之比為1.6∶1，患者以中青年為主，占75.8%。患者年齡性別分布見表1。

表1 415例患者年齡性別分布

本組入選者中界定為肝損害者59例，占10.9%（59/538），其中中度肝損害53例，重度肝損害6例。肝損害發生時間見表2。

表2 肝損害發生時間表

我們將本組抗結核治療中患者的年齡、性別、體質量、合并有肝炎史、糖尿病者、HbsAg陽性、家庭藥物不良反應史、藥物過敏史、飲酒史、治療方案等11項內容單因素相關性分析。不同組別之間各因素的分布情況見表3。

以療后肝損害為變量，療前患者的性別、年齡、肝炎病史、糖尿病史、飲酒史、家族過敏史、患者過敏史、化療方案、診斷分型等為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示只有飲酒史（平均每天100g，飲酒5年以上）和肝損害有關聯（Wald值=5.94，P=0.015），和單因素分析結果一致。

3 討 論

肝臟是人體代謝藥物的主要器官，較易因藥物的毒性或藥物引起的變態反應而受損，稱為藥源性肝病。抗結核化療療程較長，更易造成肝損害，是抗結核化療中的主要不良反應，也是影響化療工作的主要因素。本組抗結核化療中發生肝損害的病例占10.9%（59/538），與國內文獻報道相符。但本組病例經Logistic回歸分析，結果顯示在諸危險因素中，只有飲酒史單項與肝損害有關聯，未顯示出其他危險因素與其有明顯相關性[1]。其原因還有待進一步考證。不除外本組病例中療前有明確的肝炎史、糖尿病史、老年患者等危險因素者，均加強了護肝措施，盡量依照體質量使用藥物最小劑量，或者使用三藥治療以降低藥物對肝損害。

表3 抗結核藥致肝損傷相關因素分析表

本組病例肝損害發生時間，前兩個月占59.4%，前3個月達到76.3%，與國內報道接近。因此在日常的肺結核治療中應加強初期的肝功檢查，特別是對伴有危險因素的肺結核患者更應提高警惕，以便及時發現問題，及時對癥處置，盡可能的減輕肝損害，保障結核患者的規律治療。

長期飲酒，會引起酒精性肝病，在此基礎上服用抗結核藥，有加重肝損害的風險。本組病例中長期飲酒40例，有11例在抗結核化療中出現肝損害，發生率為27.5%，與無長期飲酒史患者比較，顯示有差異（P＜0.05）。其原因除了酒精性肝病使其肝臟解毒能力下降，增加了藥效和毒性外，酒精還可誘導細胞色素P450等酶的活性，加重肝損害.異煙肼是通過細胞色素P450酶系代謝可能產生毒性的藥物，是在酒精性肝病基礎上服用抗結核藥加重肝損害的主要因素，邱鳴等研究證實，酗酒肺結核患者中用含有異煙肼的化療方案較不含異煙肼的方案肝功能惡化率明顯增高[2,3]。建議應用抗結核藥前，要了解患者飲酒情況，若有長期飲酒史者應加強護肝措施，并矚患者在抗結核化療期間減少飲酒量或戒酒，避免進一步加重肝損害。

[1]程書權.抗結核藥物肝損害172例臨床分析[J].藥物流行病學雜志,2004,13(4):195-198.

[2]夏悄悄,詹思延.國內抗結核藥不良反應發生率的綜合分析[J].中華結核和呼吸雜志,2007,30(6):419.

[3]肖清華,鄧澤珍,劉建湘等.抗結核藥致肝損害危險因素分析[J].中國抗生素雜志,2004,29(12):760.