72例急性脊髓損傷應用單唾液酸神經節苷脂臨床研究

崔婷婷 趙麗娟 劉 巖 姜 偉 鄧賀民

自20世紀80年代以來，有關神經節苷脂能促進損傷神經功能恢復的研究取得進展，特別是在意大利純單唾液酸神經節苷脂（GM-1，商品名Sygen）的上市和臨床應用，顯示出OM-1在急性脊髓損傷的治療上取得較好療效。齊齊哈爾市公安醫院、齊齊哈爾市第一醫院進行多中心、雙盲驗證，旨在評估GM-1治療急性脊髓損傷的療效和安全性。

1 資料和方法

2006年12月至2009年12月在齊齊哈爾市公安醫院、齊齊哈爾市第一醫院共收治145名急性脊髓損傷患者，除B組1例于用藥第5天因呼吸衰竭導致死亡被剔除外，余144例按1∶1隨機分成A、B兩組，年齡12～70歲。

1.1 病例收治標準

①在損傷8h內血壓恢復；②損傷后接受急性脊髓損傷的常規治療；③運動缺失歸因于急性脊髓損傷，并伴有一側下肢5組肌肉的ASIA評分總和≤15分；④研究藥物在損傷后盡早使用（原則上于72h內）；⑤有患者或父母或合法監護人簽署同意書。

1.2 試驗步驟

先行ASIA損害分級評價及ASIA運動功能評分，感覺功能評價，大小便功能評價，常規血液學檢查。實施外科治療及牽引等治療措施。隨機按1∶1分為A、B兩組。治療后21d、90d進行全身體格檢查、神經學檢查、ASIA運動功能評分、感覺功能評分、Benzel（改良）分級、大小便功能情況、常規實驗室檢查、評價不良反應。

所有患者在接受常規治療的基礎上，雙盲分組給予2種藥物（GM-1或安慰劑）中的一種進行治療，分別含有：磷酸鹽緩沖生理鹽水（安慰劑），GM-1 100mg或20mg。分別標記為A-1、A-2或B-1、B-2（表1）。

表1 藥物劑量、成分和標記

1.3 藥品劑量、用法

A組：A-1100mg i.v.qd×l4，然后A-240mg i.m.qd×7。

B組：B-1 100mg i.v.qd×l4，然后B-240mg i.m.qd×7。

2 結 果

試驗結果由我院收集整理，并編成數據庫，按逐項評估指標進行統計學處理分析，采用SPSS 5.0統計軟件。

2.1 均衡性

2.1.1 兩組年齡比較

A組72例，平均年齡（40.0±13.8）歲；B組72例，平均年齡（38.4±12.9）歲。兩組間無顯著差異（t=0.69，F=142，P=0.490）。

2.1.2 兩組性別比較

A組男53例，女19例；B組男50例，女22例。兩組間無顯著差異

2.1.3 兩組受傷初始ASIA損害分級比較見表2，兩組間無顯著差異。

表2 兩組初始ASIA損害分級 [%(n)]

2.1.4 兩組受傷到用藥時間比較A組72例，受傷到用藥時間平均（1.7±2.4）d～B組72例，平均（1.7±2.8）d，兩組間無顯著差異（t=0.03，df=142，P=0.974）。

2.1.5 兩組受傷時（0d）ASIA運動評分比較A、B組各72例，A組40.5±28.6分，B組53.4±28.7分，A組患者的運動功能損傷程度較B組嚴重（t=2.72，df=142，P=0.007）

2.1.6 兩組受傷時（0d）肛門感覺功能比較（美國脊髓損傷協會標準，肛門感覺功能按有/無）

A組有感覺39例，無感覺33例；B組有感覺45例，無感覺27例。兩組間無顯著差異（χ2=0.71429，df=l，P=0.3980）

2.1.7 兩組用藥時（0 d）皮膚針刺感覺功能評分比較（標準為美國脊髓損傷協會皮膚針刺覺112分法）

兩組各72例，A組（46.5±27.6）分，B組（53.9±28.1）分。兩組間無顯著差異（t=1.61，df=142，P=0.111）。

2.1.8 兩組用藥初始（0d）皮膚輕觸覺評分比較（標準同上）

兩組各72例，A組（46.7±29.6）分，B組（54.2±29.1）分。兩組間無顯著差異（t=1.52，df=142，P=0.130）。

2.1.9 兩組用藥初始（0d）小便功能評定（美國脊髓損傷協會大小便功能評定分級法）（表3）

兩組比較顯示，A組患者小便功能（膀胱控制功能）缺失較B組嚴重（P＜0.05）。

2.1.10 兩組用藥初始（0d）答辯功能評定

兩組比較顯示，A組大便功能（肛門控制功能）缺失較B組嚴重（P＜0.05）（表3）。

表3 A、B兩組初始小便及大便功能評定 [%(n)]

2.2 治療后兩組療效比較

2.2.1 改良Benzel分級法比較 A組在用藥3周及3個月時療效均明顯高于B組，有顯著性差異，A組患者明顯改善率3周時達到47.23%（34/72），3個月時為84.72%（61/72）（表4）。

表4 治療3周及3個月后，改良Benzel分級結果 （n）

2.2.2 兩組感覺功能變化比較

治療后兩組肛門感覺、皮膚針刺覺評分、輕觸覺評分顯示A組患者功能恢復顯著優于B組（表5）。

表5 兩組治療后感覺功能變化

2.2.3 兩組治療前后小便功能變化的比較（表6）A組患者功能恢復顯著優于B組。

2.2.4 兩組治療前后大便功能變化的比較（表7）A組患者功能恢復顯著優于B組。

2.3 安全性分析

2.3.1 病死率

表6 兩組治療后小便功能變化

表7 兩組治療后大便功能變化

僅B組中有1例急性頸脊髓損傷患者在用藥第5天時因脊髓損傷引起呼吸肌麻痹而死亡被提出。

2.3.2 不良反應

A組中出現皮疹及胃腸道不適各1例，對癥治療后癥狀消失，未影響用藥。

2.3.3 血液化驗結果

11例患者出現異常，其中A組4例，B組7例。因合并皮膚、肺部感染出現外周血白細胞增高，未見腎、肝功能等血清化驗結果異常。

3 討 論

體外和體內的各種實驗研究證據顯示，GM-1對損傷的中樞神經系統（CNS）組織有急性和慢性的良好促進恢復的作用，外源性GM-1能通過血腦屏障，與損傷區的神經組織結合，穩定膜的結構。急性作用包括減輕神經細胞水腫、保護神經細胞膜、維持細胞膜上Na+-K+-ATP離子泵的活性、維持神經細胞內外離子的平衡、防止細胞內鈣超載，從而減輕細胞中毒性水腫。GM-1能抑制病理性脂質過氧化反應，對抗自由基及興奮性氨基酸的神經毒性等。在神經細胞受損的部位，過量的興奮性氨基酸神經遞質釋放，過渡刺激有關神經元上的氨基酸受體，引起細胞的損傷和死亡。GM-1能預防這些毒性作用，而又不會象氨基酸受體拮抗劑那樣影響未受損的神經組織正常的氨基酸遞質的生理功能。GM-1慢性作用已證實主要是優于GM-1能增強內源性神經營養因子（其中也包括神經生長因子）的作用[1,2]。

本試驗A、B兩組按多中心、雙盲實驗方法給藥，兩組在年齡、性別、用藥初始時ASIA損害分級、受傷到用藥時間、用藥時肛門感覺功能、皮膚針刺覺、輕觸覺功能無顯著差異，均衡性較好。用藥開始時ASIA運動評分、小便功能和大便功能評級A組顯著低于B組，反應出A組患者的功能損傷程度較B組更嚴重。因此，在結果分析中應注意此三項指標的不均衡性可能造成的干擾。但試驗的結構顯示這種不平衡未對結構造成干擾。A組治療中第3周、第3個月Benzel（改良）分級評價顯示達明顯改善的患者數顯著多于B組。ASIA運動評分、肛門感覺、皮膚針刺覺、輕觸覺功能評分、大小便功能評定各項檢測指標結果顯示A組患者功能恢復顯著優于B組，表明A組療效優于B組，兩組間具有顯著性差異。經揭密，A藥為GM-1，顯示GM-1對急性脊髓損傷的神經功能恢復有較好 的療效。與Geisler[1]、Marino等[3]到的研究結果一致，他們的結果顯示，GM-1組50%的患者Frankel分級升高2級以上，而對照組僅為7.1%。

A、B兩藥在使用中僅出現少數幾例不良反應及血化驗異常，且程度較輕，未影響繼續用藥，顯示A、B兩組用藥均有較高的安全性、毒副反應輕微。雖有文獻報道有患者2周后發生了嚴重急性軸突性運動神經病，但使用該藥最早、最多的意大利的流行病學研究未能證實其能增加這種危險。目前該藥價格較貴，限制了它的廣泛使用。

[1]Geisler FH,Dorsay FC,Coleman WP. GM-1 ganglioside in human spinal cord injury [J]. J Neurotrauma,1992,9(S2):517-530.

[2]Samson JC. GM1 ganglioside treatment of central nervous system injury: Clinical evidence for improved recovery[J].Drug Dev Res,1990,19:209.

[3]Samson JC Jack DB .Monosialoganglioside(Synge): Its role in CNS repair after injury[J].Drugs Today,1990,26:179-186.