31例重度子癇前期應用低分子肝素結合常規療法療效探討

馬 麗

子癇前期患者的止血功能異常導致血液的高凝狀態，甚至血管內凝血，進一步使臟器血液灌流量和功能下降。因此，改善異常的血液流變學狀態對其治療十分重要，有人應用肝素治療子癇前期取得顯效，我們根據肝素與低分子肝素（LMWH）的異同點，用低分子肝素治療31例重度子癇前期患者，有顯著療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年12月至2009年12月在北鎮市人民醫院產科住院的重度子癇前期患者74例。重度子癇前期的診斷依據參照高等醫學院校教材《婦產科學》第6版標準。觀察組31例，孕周29+3～33+3周，平均（32.7±0.5）周。對照組43例，孕周29～33+3周，平均（32.6±0.6）周。無內、外科合并癥，均為單胎，兩組患者的孕周、年齡、孕產次差異均無顯著性意義，具有可比性。兩組均無胎兒窘迫、胎兒生長受限（FGR）。

1.2 方法

1.2.1 對照組

用常規治療方法，即：減少日間活動，每日臥床休息10～12h；選用硫酸鎂解痙，24h硫酸鎂總量為25～30g，體質量、身材較小者用量酌減。首次硫酸鎂靜脈給藥方法為硫酸鎂5.0g溶于100mL葡萄糖溶液靜脈滴注（30min內完成），繼之硫酸鎂20g入5%GS 100mL，輸液泵靜脈泵入1～2g/h；地西泮5mg每日3次以鎮靜，保證休息；降壓藥的應用指征是：血壓≥160/110mmHg （1mmHg=0.133kPa）或平均動脈壓≥140mmHg；將血壓控制在140～150/90～100mmHg。常用拉貝洛爾（1abetalol）100mg，2～3次/d，硝苯地平10mg，3次/d。利尿劑僅用于急性心力衰竭、肺水腫、腦水腫、全身水腫和血容量過高者。地塞米松5mg，2次/d，連用2d，促胎兒肺成熟，以防治療無效時終止妊娠。

1.2.2 觀察組

治療前與患者詳細談話，簽署知情同意書。予低分子肝素5000IU皮下注射每日1次，7d為1療程，其他治療同對照組。妊娠期觀察組中應用降壓藥者7例，1例應用白蛋白10g靜脈滴注每日1次連用2d；對照組中應用降壓藥者8例，1例應用白蛋白10g靜脈滴注每日11次連用3d。

1.3 監測指標

①兩組治療期間每日測血壓3次，晨起靜臥時平均動脈壓（MAP）、尿蛋白、24h尿量1次；每3d測1次血常規，凝血五項，肝腎功能檢查；1周1次眼底檢查；②每天1次胎心監護，每5d行1次B超檢查，每3d行1次臍動脈血流S/D比值檢測。③用容積法、稱重法監測產時、產后2h出血量；并監測不良反應。④所有患者即使未出現母兒并發癥，亦于34～35周終止妊娠，方法據具體情況而定。⑤圍生兒窒息、死亡情況。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 兩組患者凝血酶原時間（PT）、活化的部分凝血活酶時間（APTT）、血漿纖維蛋白原（Fbg）檢測結果見表1。

2.2 兩組治療前后尿量及尿蛋白變化情況

在均未應用利尿劑的情況下，觀察組較對照組尿量增加，尿蛋白量減少（P＜0.05），因此觀察組水腫的程度減輕，見表2。

2.3 兩組治療前后血壓變化比較，見表3。

2.4 兩組患者自覺癥狀變化

觀察組13例有頭痛、頭暈、眼花等癥狀，治療2d后均明顯緩解，對照組11例有頭痛、頭暈、眼花等癥狀，治療后明顯緩解者5例。

2.5 兩組治療時間即孕周延長時間比較

觀察組治療時間為（4～11）d，平均（6.9±1.4）d，19例完成1療程治療。1例妊娠29周+3入院患者，入院時APTT、PT均超出正常范圍，予低分子肝素結合硫酸鎂、安定治療1個療程后，血凝結果轉為正常，停藥3周時APTT、PT超出正常范圍，又予治療4d，于34周因胎兒窘迫、宮頸成熟度差行剖宮產結束妊娠，母兒安好。未完成1療程治療者中8例因妊娠已達34周，要求終止妊娠；4例因胎兒窘迫（胎心率基線變異消失，NST無反應，胎動減少1d）而行剖宮產結束妊娠。對照組治療時間為（2～6）d，平均（4.0±1.0）d。兩組治療時間差異有顯著性意義（t=10.40，P＜0.05）。排除產科因素，對照組因母兒的原因：尤其是胎兒窘迫（NST無反應.胎動減少）17例，自覺癥狀加重6例及早終止妊娠。

2.6 兩組患者分娩方式比較

兩組患者均未出現胎盤早剝、子癇等嚴重情況，觀察組有4例經陰縮宮素引產分娩，對照組1例為治療性水囊引產，其余全為刮宮產結束妊娠。

2.7 兩組產后出血量比較

觀察組產后出血量平均為（309.5±40.5）mL，對照組為（310.6±35.2）mL，兩組比較差異無顯著性意義（P＞0.05），觀察組產后出血量并無增加。

表1 兩組患者PT、APTT、Fbg檢測結果比較

表2 兩組患者治療前后尿量及尿蛋白變化情況

表3 兩組治療前后血壓變化比較（mmHg）

2.8 兩組患者臍動脈血流S/D比值治療前后比較

觀察組治療前臍動脈血流S/D比值（3.06±0.51）較治療后（2.67±0.43）高，差異有統計學意義（t=3.26，P＜0.05）；對照組治療前臍動脈血流S/D比值（2.99±0.53）與治療后（2.94±0.51）比較，差異無統計學意義（t=0.45，P＞0.05）。治療前觀察組臍動脈血流S/D比值與對照組相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組臍動脈血流S/D比值低于對照組，差異有統計學意義（t=2.39，P＜0.05）。治療前觀察組臍動脈血流S/D比值＞3.0者有10例，對照組有12例，終止妊娠前，觀察組有3例S/D比值＞3.0，對照組有10例，胎心監護示NST無反應型，胎心率基線變異減少或消失。術后證明胎兒窘迫診斷成立，羊水呈Ⅲ度污染，新生兒1min Apgar評分＜7分。

2.9 兩組圍生兒情況

對照組新生兒死亡1例，原因為：妊娠29周+3，病情進行性加重，胎兒監護與臍動脈血流檢查及超聲檢查顯示胎兒情況欠佳，患者及家屬充分知情后要求終止妊娠。水囊引產；1例5min Apgar評分6分，給予標準新生兒窒息復蘇搶救后，10min Apgar評分9分，轉新生兒科治療，發生輕度缺血缺氧性腦病，治愈后出院。觀察組新生兒出生體質量（2000.2±203.1）g與對照組（2050.4±181.3）g相比，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組新生兒Apgar 評分

3 討 論

近來有研究發現，血液處于高凝狀態與妊娠期疾病：靜脈栓塞、死胎、子癇前期、胎盤早剝、IUCR等密切相關，LM-WH在預防靜脈血栓與改善妊娠結局方面安全有效。單純應用LMWH加用常規解痙、鎮靜等療法，無母兒出血性不良反應，產后出血量無增加，圍生兒的宮內、產后狀況得以提高，治療時間延長。

我們認為，低分子肝素用于子癇前期的治療并非治本，而是對癥治療，以改善全身臟器血液循環而達治療目的一恢復各受累臟器：腎臟、心臟、大腦、胎盤等器官功能[1,2]。本研究中觀察組患者的血壓、蛋白尿、尿量、自覺癥狀較對照組有明顯改善，臍動脈血流S/D比值降低，胎兒窘迫、新生兒窒息發生率減少的結果，支持這一觀點。新生兒體質量兩組比較差異無顯著性，可能為本觀察組治療時間較短所致。

我們應用低分子肝素結合常規療法治療重度子癇前期的理論依據有[3,4]：①低分子肝素有抗凝、抗血栓的作用：妊娠期血液處于高凝狀態，正常晚期妊娠婦女存在血栓前狀態，而子癇前期患者存在明顯血栓前狀態。因此，應用肝素能改善全身器官血液循環，改善胎盤功能，使母兒情況好轉。②低分子肝素能降低纖維蛋白原含量及血液粘滯性，增強纖溶活性。資料顯示：子癇前期患者纖溶活性降低，加重了機體高凝狀態和血栓形成。③補充內源性肝素的不足：人體的肝素與肝素酶處于動態平衡，妊娠期胎盤產生大量的肝素酶，使血液呈高凝狀態。研究發現，子癇前期患者血漿肝素水平明顯低于正常妊娠組，這為肝素用于子痼前期的治療提供了理論依據。④研究發現，低分子肝素具有下調細胞增殖相關的細胞外信號調節激酶（ERK）保護腎臟損傷的作用，可顯著降低妊高征鼠的尿蛋白。

低分子肝素結合常規療法治療重度子癇前期的注意事項[5]：①知情同意：讓患者充分知情同意并簽字。②特殊情況需注意：對于肥胖患者（體質量超過150kg），據體質量調節劑量可致過量，采用固定劑量，易劑量不足，應根據監測的抗Xa因子活性決定劑量。嚴重腎功能不全者，應使用普通肝素抗凝，若使用LMWH，應測定抗Xa因子活性，以避免出血增加。

本研究證明，低分子肝素結合常規療法治療重度子癇前期患者，可使血壓明顯下降，尿量增加，尿蛋白總量減少，自覺癥狀改善，臍動脈血流S/D比值下降，圍生兒窒息率下降，期待治療時間延長，且產后出血量并未增加。但因例數較少，治療時間較短，還不能就此判斷本治療方案，須進一步研究與觀察。

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