替米沙坦及貝那普利治療伴高血壓的老年代謝綜合征的研究

唐瓊珍，葉春華，曹平良，管讓憲

（1.江西省人民醫院保健科，江西南昌 330006；2.江西省兒童醫院心血管科，江西南昌 330006）

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是一組代謝異常和心血管危險因素聚集的綜合征，主要包括中心性肥胖、高血壓、糖耐量異常或糖尿病、高脂血癥等。胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是MS的病理生理學基礎，故而可以通過改善IR從而治療MS。近年來的研究顯示，腎素-血管緊張素系統（RAS）是IR治療的一個新靶點[1]。本研究旨在觀察兩種RAS阻斷劑替米沙坦及貝那普利對伴高血壓的老年MS患者的影響及兩者的療效差異。

1 對象與方法

1.1 研究對象

伴高血壓的MS患者100例，為我院2008年8～12月門診病例，男 61 例，女 39 例；年齡 60～89 歲，平均（68.0±6.6）歲。高血壓符合1999年WHO/ISH診斷標準。MS患者按2004年中華醫學會糖尿病分會提出的MS診斷標準[2]。排除標準：①肝腎功能損害；②急慢性感染性疾病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、急性心肌梗死、卒中、繼發性高血壓、高血壓急癥；③糖尿病患者服用噻唑烷二烔類藥物及應用胰島素治療者；④需服用激素、β受體阻滯劑、利尿劑以及其他影響血糖代謝的藥物；⑤實驗前曾服用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）者。

1.2 方法

1.2.1 分組及給藥 將100名患者隨機分為替米沙坦組（50例，男31例，女19例）和貝那普利組（50例，男30例，女20例），停用降壓藥物2周后分別接受起始劑量替米沙坦（商品名美卡素，德國勃林格殷格翰公司生產）每天80 mg和貝那普利（商品名洛汀新，北京諾華制藥有限公司生產）每天10 mg治療，每2周隨訪1次測量血壓（休息10 min后，用標準水銀柱式血壓計測量坐位右上肢血壓2次，取平均值），觀察藥物副作用，開始服藥4周后如血壓未達標,藥物劑量加倍，總療程12周。實驗期間原來服用的降糖降脂藥物不變。

1.2.2 監測指標 測量開始接受治療當天和12周后的血壓、體重、身高，并計算體重指數(BMI)，BMI=體重/身高2（kg/m2）；抽空腹靜脈血測空腹血糖（FBG）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）（以上三項由日立7100全自動生化分析儀測定），空腹胰島素（FINS）（時間分辨免疫熒光法）、高敏C-反應蛋白（hsCRP）（膠乳增強免疫比濁法）、纖維蛋白原（Fg）（凝固酶時間法），并采用穩態模式評估法計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR），HOMA-IR=[FBG（mmol/L）×FINS（μU/ml）]/22.5。

1.3 統計學分析

本研究中所有統計資料用SPSS 11.5統計軟件包處理，計量資料呈正態分布的數據用均數±標準差（）表示，非正態分布以中位數及上、下四分位數表示。兩樣本均數比較用t檢驗。P＜0.05為有顯著性差異。

2 結果

2.1 一般情況

在隨訪過程中，替米沙坦組失訪1例，貝那普利組因出現難以耐受的干咳退出實驗1例。替米沙坦組有2例劑量加倍至160 mg/d；貝那普利組有3例劑量加倍至20 mg/d。

2.2 兩組臨床和生化指標比較

結果顯示，兩組治療前各項指標均無顯著性差異（P＞0.05），具有較好的可比性。經替米沙坦與貝那普利干預后，患者的SBP、DBP、BMI、FBG、TG、FINS、HOMA-IR、hsCRP、Fg 均有下降，有顯著性差異（P＜0.05），兩組HDL-C干預前后均無顯著性差異。見表1。

2.3 兩組干預前后觀察指標變化比較

由表 2 可知，替米沙坦組 SBP、TG、FINS、HOMA-IR、hsCRP治療前后變化均比貝那普利組大，有顯著性差異（P＜0.05），而DBP、BMI、FBG、HDL-C、Fg 變化組間均無顯著性差異（P＞0.05）。

表1 替米沙坦組與貝那普利組臨床和生化指標比較（）

表1 替米沙坦組與貝那普利組臨床和生化指標比較（）

與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；#對數轉換后

表2 替米沙坦組與貝那普利組治療前后臨床和生化指標變化的比較（）

表2 替米沙坦組與貝那普利組治療前后臨床和生化指標變化的比較（）

與替米沙坦組比較，*P＜0.05，**P＜0.01

3 討論

ARB和ACEI是公認的一線降血壓藥物。本研究顯示，對于老年伴高血壓的MS患者其效果同樣顯著。替米沙坦在降低收縮壓方面優于貝那普利可能與其作用機制的差異有關。替米沙坦是一種新型AT1高選擇性、快速起效、強效、非多肽類的ARB，而貝那普利抑制血管緊張素轉換酶導致血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）轉換為血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）減少。

2005年，Alabama大學的Abuissa等[3]分析了13項關于ACEI或ARB的大型隨機對照臨床實驗，共納入研究對象125356人，結果顯示，ACEI和ARB能夠改善IR并減少23%～27%的新發糖尿病。近年來國內也有類似的報道[4-5]。ARB和ACEI改善IR的關鍵作用在于其對RAS系統核心激素AngⅡ的阻斷作用。AngⅡ作用于突觸前膜的AT1受體，一方面促進去甲腎上腺素能神經釋放NE，然后作用于突觸后膜進一步激活交感神經系統；另一方面引起血管收縮、內皮功能受損、細胞增殖等[6]，導致大血管和微血管病變，引起高血壓及各種心腦血管疾病。其次，AngⅡ通過影響胰島素和胰島素樣生長因子間接對肌肉組織周圍血管發揮作用。ACEI改善胰島素抵抗的機制還包括抑制AngⅡ不利的糖代謝作用，改善AngⅡ導致的胰島素信號轉導障礙，氧化應激；通過緩激肽-NO途徑增加葡萄糖轉運蛋白（GLUT-4）的表達。ARB則能夠誘導脂肪細胞脂聯素的表達[7]；改善和逆轉由AngⅡ導致的胰島結構異常；激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ[8]。本研究中，對于伴高血壓的MS患者，替米沙坦與貝那普利均能有效地降低FBG、FINS、HOMA-IR，改善IR，與以往研究結果一致；并且替米沙坦組較貝那普利組降低更為顯著，說明替米沙坦較貝那普利能更好地改善伴高血壓的MS患者的IR，前述兩者作用機制上的差異可以解釋替米沙坦和貝那普利在改善IR方面的差異。

MS患者體內存在非特異性炎癥[9]。有IR的時候，炎癥因子IL-6、TNF-α分泌增加，并作用于肝臟使急性相反應物CRP增加[10]；高胰島素水平通過PAI-1基因轉錄的激活，引起血漿PAI-1濃度升高，血管內皮NO合成減少，造成高血凝、低纖溶的狀態，而高血糖加重這種狀態[11]，從而導致Fg增加。同時炎癥反應又加重IR，兩者相互影響，相互促進。RAS阻斷劑能夠改善IR，從而也能夠引起非特異性炎癥水平的下降。本研究結果也證實了這一推論，兩組患者的hsCRP、Fg水平都有顯著下降。

存在IR時，對胰島素敏感的脂蛋白脂酶活性下降，極低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒（CM）分解減少，導致TG升高。另外，IR使得胰島素抑制脂肪組織釋放游離脂肪酸的作用下降，導致進入肝臟的游離脂肪酸增多，繼發性引起VLDL增加，從而導致內源性TG合成增加[12]。動物實驗結果表明，RAS阻斷劑能夠改善胰島素抵抗大鼠的糖脂代謝紊亂，降低TG水平[13]。而本研究結果表明，RAS阻斷劑治療伴高血壓的老年MS患者的高TG血癥是有效的，且替米沙坦的作用更強可能與改善IR有關，但還需要更大型的臨床實驗證實。

本研究中治療前后患者的體重指數都有所下降，但兩組沒有顯著性差異；而兩種RAS阻斷劑對HDL-C的影響均比較小。因為觀察時間較短，長時程干預后的影響還有待進一步觀察。

綜上所述，本研究結果顯示，替米沙坦和貝那普利對伴高血壓的老年MS患者均有多環節干預作用，但替米沙坦在多方面更顯示了它的優勢，可能與其能更好地改善IR有關。

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