瑞格列奈及羅格列酮對腎移植后糖尿病患者的療效

吳誼青 王少艷 畢 會 龍 剛

移植后糖尿病（posttransplant diabetes mellitus，PTDM）指移植前無糖尿病病史的患者接受器官移植術(shù)后空腹血糖≥7.0 mmol/L，或口服75 g葡萄糖2 h后血糖水平≥11.1 mmol/L，是腎移植后的常見及嚴(yán)重的并發(fā)癥，與移植物的失功能和受者的存活關(guān)系密切。目前認(rèn)為免疫抑制劑、肥胖和丙型肝炎是導(dǎo)致PTDM發(fā)生的主要原因[1]。同普通糖尿病一樣，PTDM的發(fā)病機制也包括胰島素抵抗和胰島素分泌減少，但關(guān)于兩者在PTDM發(fā)病中的主要地位仍存在爭議[2]。國際治療指南提示PTDM的治療包括：調(diào)整免疫抑制劑及口服降糖藥治療[3]。目前國內(nèi)外對口服降糖藥治療PTDM的研究較少，本研究選用新型速效胰島素促泌劑瑞格列奈及胰島素增敏劑羅格列酮治療PTDM患者，探討瑞格列奈及羅格列酮對PTDM患者的療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 篩查本中心2004年10月—2007年9月PTDM患者共31例（男18例，女13例），隨機分為瑞格列奈組和羅格列酮組，均已接受2種或2種以上免疫抑制劑治療（潑尼松、環(huán)孢素A及麥考酚酸嗎乙酯）。PTDM的診斷按照2003年國際統(tǒng)一指南診斷標(biāo)準(zhǔn)：有糖尿病癥狀，隨機血糖≥11.1 mmol/L、空腹血糖≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L。上述標(biāo)準(zhǔn)均需在另外1天的重復(fù)檢查中確認(rèn)后才能確診為PTDM。2組性別、年齡、強的松用量及環(huán)孢素A濃度基線資料相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表 1。

表1 2組基線資料比較

1.2 研究方法

1.2.1 指標(biāo)測定 于治療開始及治療6個月時分別測定空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、尿酸（UA）、尿素氮（BUN）和肌酐（Cr）等。

1.2.2 藥物治療 瑞格列奈（諾和龍，諾和諾德公司生產(chǎn)）組初始劑量為1 mg，三餐前服用，在隨訪期間可增加到2 mg。羅格列酮（文迪雅，葛蘭素公司生產(chǎn)）組初始劑量為4 mg，早餐前服用，在隨訪期間可增加到8 mg。每2周隨訪1次，共24周。每次隨訪中觀察并記錄患者的不良反應(yīng)。

1.2.3 療效判定 FBG<7.0 mmol/L，2 hPG<10 mmol/L，HbA1c＜7%為血糖控制達標(biāo)；血糖<2.8 mmol/L或出現(xiàn)低血糖反應(yīng)視為低血糖；血糖持續(xù)高于正常水平需要加用胰島素或其他口服降糖藥物治療者為無效。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件包進行處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料比較采用確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 2組血糖及糖化血紅蛋白比較 （s）

表2 2組血糖及糖化血紅蛋白比較 （s）

t1：治療前 2 組間各指標(biāo)基線比較；t2：2 組治療前后指標(biāo)差值比較；t3：2 組治療前后各指標(biāo)比較；觹觹P ＜ 0．01

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表3 2組肝腎功能比較（±s）

表3 2組肝腎功能比較（±s）

t1：治療前2組間各指標(biāo)基線比較；t2：2組治療前后指標(biāo)差值比較；t3：2組治療前后各指標(biāo)比較；均P>0.05

組別 n瑞格列奈組羅格列酮組t1 t2 16 14治療前5.87±1.62 6.00±1.68 0.971-BUN（mmol/L）治療后5.66±1.92 5.91±1.49-0.183 t3 t3 t3 0.363 0.256治療前71.46±19.47 75.44±21.73 0.529-Cr（μmol/L）治療后65.78±9.90 71.81±20.47-0.400 1.199 1.927治療前19.69±10.44 18.80±11.23 0.224-ALT（U/L）治療后18.42±10.98 19.39±10.80-0.664 0.570 0.376治療前16.38±9.45 17.21±9.12 0.247-AST（U/L）治療后17.11±9.49 17.71±10.40-0.097 t3 0.425 0.284

2 結(jié)果

2.1 2組療效及不良反應(yīng)情況 瑞格列奈組在隨訪期間用藥量增加到2 mg患者5例，其后1例因出現(xiàn)低血糖反應(yīng)減量為1 mg，無效者（2例）改為瑞格列奈聯(lián)合羅格列酮治療，或改為胰島素治療，均取得滿意療效；羅格列酮組在隨訪期間用藥量增加到8 mg患者3例，在治療第2周時因水腫終止治療1例（分析時予以排除），4例治療無效，改用胰島素治療。瑞格列奈組和羅格列酮組的血糖控制有效率分別為 87.5%（14/16）及 71.4%（10/14），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.378）。

2.2 2組治療前后 FBG、HbA1c和體質(zhì)量指數(shù)（BMI）比較 2組治療前各指標(biāo)差別無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），2組治療后各指標(biāo)均較治療前降低，差別有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），但2組間各指標(biāo)差值差別無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3 2組治療前后肝、腎功能比較 2組患者治療前、治療前后血BUN、Cr、ALT、AST水平差值差別均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

3 討論

移植后糖尿病增加患者移植術(shù)后感染及移植物失功能的可能性，且糖尿病的慢性并發(fā)癥對患者的生活質(zhì)量及生存率都存在影響。移植后糖尿病診斷并不困難，但其治療不僅要強調(diào)有效性，更應(yīng)兼顧安全性。

近年發(fā)表的相關(guān)指南提示口服降糖藥物是治療PTDM的一線用藥[3]，目前供移植后PTDM患者選用的安全藥物尚不明確。有研究顯示增敏劑羅格列酮能安全地用于實體器官移植后的患者，并且能夠有效地改善由于胰島素抵抗導(dǎo)致的血糖升高[4]。新型胰島素促泌劑瑞格列奈能夠應(yīng)用于慢性腎功能不全患者，瑞格列奈主要用于降低餐后血糖[5]。本研究結(jié)果表明這2種藥物治療后移植后糖尿病患者血糖顯著降低，原因為隨餐后血糖降低，機體總體代謝狀態(tài)改善，空腹血糖得以控制。2種藥物治療后，患者的HbA1c水平均有一定程度的下降。BMI是糖尿病治療的一個觀察指標(biāo)，BMI的降低可以改善胰島素抵抗，有利于控制血糖的達標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)2種藥物治療后患者的平均BMI均有輕度下降，但本研究樣本量小，有待于今后進一步積累資料。

本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用瑞格列奈及羅格列酮后仍有部分患者的療效不盡如人意，在增加藥物用量或改用胰島素后血糖控制達標(biāo)。胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗在PTDM的發(fā)生中均起到重要作用，瑞格列奈和羅格列酮的聯(lián)合治療可能是非常重要的，胰島素分泌嚴(yán)重缺陷者（有糖尿病家族史），則需要胰島素治療。本研究未發(fā)現(xiàn)2種藥物對移植腎臟產(chǎn)生不良影響，以及與免疫抑制劑之間出現(xiàn)交互影響，2組不良反應(yīng)輕微，療效相似，安全性好，此結(jié)論仍有待于進行大樣本觀察證實。

[1]Sezer S,Bilgic A,Uyar M.Risk factors for development of posttransplant diabetes mellitus in renal transplant recipients[J].Transplant Proc，2006,38(2):529-532.

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[3] Davidson J,Wilkinson A,Dantal J,et al.New-onset diabetes affter transplantation:2003 international consensus guidelines[J].Tansplantation，2003,75(10 Suppl):SS3-24.

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