舍曲林治療阿爾茨海默病伴發焦慮癥狀的臨床研究

郭忠偉金衛東丁艷萍

舍曲林治療阿爾茨海默病伴發焦慮癥狀的臨床研究

郭忠偉1金衛東1丁艷萍2

目的 觀察舍曲林對阿爾茨海默病伴發焦慮癥狀的臨床療效。方法 將符合標準的60例患者隨機分為治療組和對照組，每組30例，兩組均予多奈哌齊基礎治療，治療組予舍曲林(25～50 mg/d）治療，觀察4周，采用漢密爾頓量表(HAMA）評定療效，簡易智力狀態檢查(MMSE）評定認知功能，副反應量表(TESS）評價安全性。結果 兩組基線HAMA評分無差異，第1周末治療組HAMA評分低于對照組(治療組為17.4±3.1，對照組為19.4±2.2，t=4.58，P＜0.01），直至第4周末兩組HAMA評分仍有差異(治療組為11.1±2.6，對照組為16.3±3.7，t=8.03，P＜0.01）。治療組有5例(16%）出現藥物不良反應，對照組為4例(13%），不良反應輕。結論 舍曲林能有效治療阿爾茨海默病伴發的焦慮癥狀。

舍曲林 阿爾茨海默病 焦慮 對照研究

焦慮癥狀在阿爾茨海默病(Alzheimer diSeaSe，AD）患者中發生率較高［1，2］，嚴重影響照料者和患者的生活質量，也是患者住院的主要原因。由于苯二氮卓艸類藥物和三環類抗抑郁藥的不良反應，上述藥物在癡呆患者中的應用受限［3］。舍曲林屬5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI），因有良好的療效和安全性，已廣泛應用于臨床。本研究用舍曲林治療阿爾茨海默病伴發的焦慮癥狀，旨在觀察其在特殊群體中的療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究對象為2008年6月—2009年6月入住我院老年科的阿爾茨海默病患者。入組標準：①符合中國精神障礙分類與診斷標準第3版阿爾茨海默病的診斷標準；②漢密爾頓焦慮量表(HAMA）評分＞14分；③年齡60～80歲；④簡易智力狀態檢查(MMSE）評分13～24分；⑤1個月內一直服用多奈哌齊。排除標準：①2周內使用抗精神病藥、抗抑郁藥治療；②精神活性物質或非成癮物質所致焦慮；③環境因素導致的焦慮；④嚴重軀體疾病或譫妄；⑤血常規、肝腎功能、心電圖異常者；⑥缺血指數量表(HIS）＞7分。

1.2 研究方法

共入組60例，用隨機數字表法將之隨機分為治療組和對照組，2組均繼續多奈哌齊(安理申）治療(睡前口服5 mg/d）。治療組患者在入院次日早餐后口服舍曲林，起始劑量25 mg/d，視不良反應在2周內加減，最大劑量為50 mg/d。對照組僅用多奈哌齊。若患者在治療前4個月一直使用穩定的低劑量的苯二氮卓艸類藥物，允許繼續原劑量使用。若使用苯二氮卓艸類藥物時間不足4個月，則建議可停用，如無法停用，可保持原劑量服用。

分別于治療前與治療后的第1、2、4周末評定漢密爾頓焦慮量表(HAMA），于治療后第1、2、4周末評定副反應量表(TESS），于治療前與治療后第4周末評定簡易智力狀態檢查(MMSE），復查血常規、生化常規和心電圖。

根據漢密爾頓量表(HAMA）的減分率評定療效，與基線相比HAMA減分率≥50%有效。由接受過培訓的一名主任醫師及一名主治醫師完成HAMA評定(一致性檢驗Kappa=0.86）。

治療組30例，男性17例，女性13例；年齡60～80歲，平均(70.7±5.5）歲；病程1～5年，中位數2.3年，四分位數間距為1.5～3.5年；受教育程度0～ 15年，中位數8年，四分位數間距為5～11年；舍曲林平均劑量為(35.3±3.4）mg/d。對照組30例，男性19例，女性11例；年齡60～80歲，平均(71.1± 5.0）歲；病程1～5年，中位數2.5年，四分位數間距為1.5～3.5年；受教育程度0～15年，中位數8年，四分位數間距為5～11年。2組間性別構成(χ2= 0.28，P=0.79）、年齡(t=1.17，P=0.25）、病程(z =0.23，P=0.82）以及受教育程度(z=0.154，P= 0.88）等差異均無統計學意義。

1.3 統計方法

治療前后HAMA評分比較采用單因素方差分析，組間比較采用t檢驗，臨床療效比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 療效

2.2.1 治療前后兩組HAMA評分比較 治療第1周末，治療組患者的HAMA評分較入組時下降(t= 4.53，P＜0.01），隨著治療進展，分值下降越明顯，而對照組到第4周末HAMA評分才較入組時下降(t=3.71，P＜0.01）。第1周末起治療組的HAMA評分低于對照組。見表1。

表1 治療前后兩組HAMA評分比較 ˉx±s，分

2.2.2 兩組治療前后簡易智力狀態檢查(MMSE）評分比較 治療前治療組MMSE評分為(16.6±2.8）分，對照組為(16.5±2.7）分，組間差異無統計學意義(t=0.09，P=0.93），治療后2組MMSE評分分別為(17.3±2.8）分、(17.0±2.9）分，差異也無統計學意義(t=0.72，P=0.48）。

2.2.3 有效率比較 第4周末，治療組有效24例，無效6例，有效率80%；對照組有效6例，無效24例，有效率20%；兩組有效率差異有統計學意義(χ2=21.6，P＜0.01）。

2.2 不良反應

治療組有5例(16%）出現藥物不良作用，惡心2例，便秘1例，腹瀉1例，頭暈1例；對照組有4例(13%），惡心1例，口干1例，便秘1例，竇性心動過緩1例。治療后實驗室檢查無明顯變化。

3 討論

阿爾茨海默病患者不但有認知功能障礙，還常出現精神行為異常(BPSD），其發生率可達20%～90%，焦慮癥狀的發生率高達60%，上述癥狀進一步影響生活質量、加重認知功能障礙加重。多奈哌齊能有效治療BPSD，尤其是對于妄想、脫抑制、易激惹癥狀療效明顯，但對焦慮癥狀并無明顯改善［4］。雖然HolmeS等［5］報道多奈哌齊能夠有效治療輕中度癡呆伴發的焦慮癥狀，但要經過12周，起效時間太長，故需要有起效更快的藥物有效控制焦慮癥狀。其實到目前為止，還沒有一個藥物能夠全面有效治療BPSD，而是要根據“靶癥狀”選擇最合適的藥物，如選用抗抑郁劑治療焦慮癥狀［6］。舍曲林通過調節5-羥色胺神經遞質而發揮抗焦慮作用，與膽堿能受體、腎上腺能受體、組胺受體、γ-氨基丁酸受體及苯二氮卓艸類受體幾乎沒有明顯親和性，不良反應少［7］。

治療4周末，舍曲林治療組焦慮癥狀緩解的有效率達80%，較黃鑫等［8］研究的結果(90.9%）低，可能癡呆患者伴發的焦慮癥狀與更復雜的神經遞質紊亂有關。但與對照組比較，治療組取得較好臨床療效。MMSE評分提示舍曲林治療的患者認知功能沒有惡化，這與其他研究結果一致［9］。

SSRI抗抑郁起效要2周，抗焦慮起效更慢，但本臨床觀察，治療1周末，舍曲林治療組HAMA評分較入組時下降，可能因素如下：①神經病理學研究認為AD患者精神行為異常多種神經遞質系統(如5-羥色胺、乙酰膽堿、γ-氨基丁酸、去甲腎上腺素）功能異常功密切相關［10］，較焦慮癥的神經遞質異常更為復雜；②AD的精神和行為紊亂與特定腦區功能的障礙有關，而不只是大腦彌漫性損傷的結果，AD的焦慮癥狀與頂葉低代謝有關［10，11］，而焦慮癥主要是枕葉功能異常，還涉及邊緣葉，基底節和前額葉；③存在精神癥狀的AD患者在黑質中具有較高水平的去甲腎上腺素，5-經色胺(5-HT）水平較低［12］；④目前SSRI作用機制觀點如下：SSRI藥物能阻斷5 -HT再攝取，樹突區5-HT因再攝取抑制持續升高，引起5-HT1A低敏，5-HT神經元脫抑制，使更多5-HT釋放，然后引起5-HT1D低敏，導致強而持續的5-HT神經傳導脫抑制，從而產生抗焦慮作用，故應用SSRI治療抑郁癥焦慮癥時，顯效時間較慢［13］。基于以上原因，舍曲林治療癡呆患者的焦慮癥狀有別于其治療焦慮癥、抑郁癥，可推斷為：舍曲林作用于伴有焦慮癡呆患者腦特定區域(頂葉），直接作于神經元樹突區5-HT1A，阻斷5-HT再攝取，使樹突區5-HT升高，而產生抗焦慮作用。

本研究治療組有16%的患者出現不良反應，對照組有13%，主要是消化道癥狀，但對于伴有焦慮癥狀的癡呆患者，即便是輕微的不良反應也會降低患者及其家屬對治療的依從性，因此在治療前給患者及其家屬做好充分的解釋工作，為了減輕惡心癥狀，囑飯后服藥，對于出現不良反應的患者及時給與對癥處理后癥狀很快消失，沒有因不良反應而脫落。

當然本研究也存在不足之處：①舍曲林與食物同服可使血漿藥物濃度增加，故應考慮血藥濃度差異，但由于條件限制，在研究中未監測藥物濃度。②由于本研究為開放性，護士在查房時也會對患者鼓勵、勸說、解釋、贊揚等常規心理支持，但由于護士的心理宣教方式存在差異，且對患者有選擇性，故可能給本研究帶來偏倚。

本研究為開放性，觀察時間較短，且病例數少，均為住院患者，故結論尚不能推廣到社區患者。

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13 沈漁邨.精神病學.北京：人民衛生出版社，2009.

Study of sertraline in the treatment of anxiety comorbid with Alzheimer's disease

Guo Zhongwei，Jin Weidong，Ding Yanping.Tongde Hospital of Zhejiang Province，Hangzhou 310012

Objective：To evaluate the therapeutic effect of Sertraline in the treatment of anxiety comorbid with AlzheimerˊS diSeaSe(AD）.Methods：Sixty patientS with anxiety comorbid with AD were randomly divided into Sertraline group(Sertraline 25-50 mg/d）or control group for 4 weekS.Donepezil waS uSed in both groupS.Efficacy and adverSe reactionS were evaluated with Hamilton anxiety Scale(HAMA），mini mental State examination(MMSE）and treatment emergent Symptom Scale(TESS）.Results：There waS no difference in Score of HAMA between 2 groupS.But at the end of week 1，the Score of HAMA waS lower in Sertraline group than that in control group(17.4±3.1，19.4±2.2，reSpectively，t=4.58，P＜0.01），until week 4，the difference Still remained(11.1±2.6，16.3±3.7，reSpectively，t=8.03，P＜0.01）.There were 5 patientS(16%）in Sertraline group and 4(13%）in control group who Suffered mild advered reaction Conclusion：Sertraline iS an effective and Safe drug in the treatment of anxiety comorbid with Alzheimer'S diSeaSe.

Sertraline Alzheimer'S diSeaSe Anxiety CaSe-control Study

2009-09-14）

(本文編輯：張紅霞）

1.浙江省立同德醫院 310012；2.南京軍區杭州療養院 310007。電子信箱guozw1977@yahoo.com.cn