促紅細(xì)胞生成素聯(lián)合健脾補(bǔ)腎益氣養(yǎng)血方治療化療相關(guān)性貧血的療效觀察

陳文俊,原少斐,孫洪雨,胡小欽,鄭維鍔,王玉斌,張 武

貧血是腫瘤患者常見的并發(fā)癥,據(jù)報(bào) 道,腫瘤患者在整個(gè)病程中半數(shù)以上將出現(xiàn)貧血。而放化療對(duì)骨髓造血系統(tǒng)的抑制進(jìn)一步引起或加重腫瘤患者的貧血狀態(tài),導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量下降[1-2];反過來,貧血又可能降低放療的效果或患者對(duì)化療的耐受性[3-4]。重組人促紅細(xì)胞生成素(rHuEpo)可以提高貧血患者的血紅蛋白(Hb)水平,減少患者的輸血次數(shù),緩解患者的疲勞狀態(tài),改善腫瘤患者的生活質(zhì)量,也有可能通過降低乏氧細(xì)胞的數(shù)量而提高放療的效果[5],或提高患者對(duì)化療的耐受性;然而,rHuEpo提高 Hb水平的速度較緩慢,且 Hb升高的程度、維持的水平及時(shí)間并不太滿意,仍有約 40%的患者貧血治療無(wú)效[6],因此應(yīng)探索進(jìn)一步提高治療化療相關(guān)性貧血療效的方法。有研究表明,中醫(yī)藥可多靶點(diǎn)作用于造血系統(tǒng),對(duì)于防治化療相關(guān)性貧血具有較明確的臨床療效[7]。因此,本研究嘗試將rHuEpo聯(lián)合健脾補(bǔ)腎益氣養(yǎng)血方,以中西醫(yī)相結(jié)合的方法治療癌癥患者化療相關(guān)性貧血,以期提高療效。

表 1 兩組患者臨床資料比較Table 1 The basic data of patients in two groups

表 3 兩組患者貧血治療有效率比較 〔n(%)〕Table 3 The comparison of effect between two groups after the treatment

1 資料與方法

1.1 病例納入標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診的惡性實(shí)體瘤;(2)一般行為狀態(tài) (karnofsky performance status,KPS)評(píng)分≥50分;(3)預(yù)計(jì)生存期≥5個(gè)月;(4)80 g/L≤Hb≤110 g/L;(5)年齡≥18歲;(6)預(yù)計(jì)有完成治療及研究所要求的經(jīng)濟(jì)條件。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)白血病、骨髓瘤、淋巴瘤等造血系統(tǒng)腫瘤患者;(2)未控制的高血壓;(3)預(yù)計(jì)生存期 ＜5個(gè)月;(4)并發(fā)慢性感染或炎癥;(5)使用激素者;(6)14 d內(nèi)輸過血或 7 d內(nèi)進(jìn)行過手術(shù)的患者。

1.2 一般資料 選擇 2007年 7月—2009年 7月我科收治的符合入組條件的惡性實(shí)體瘤患者 166例,入組后按 1∶1的比例將患者按照簡(jiǎn)單隨機(jī)化的方法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組,各 83例。

試驗(yàn)結(jié)束時(shí)兩組共有54例患者出組,出組原因?yàn)?中藥治療不符合入組要求、rHuEpo使用不符合要求、治療過程中需要輸血、復(fù)查血常規(guī)等不符合要求及其他原因,治療組因上述原因出組分別有 7、9、6、4、2例,共 28例;對(duì)照組分別有3、11、6、5、1例,共 26例。其中對(duì)照組 3例入組后因自行要求服用中藥而出組。兩組可進(jìn)行療效、生活質(zhì)量及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)的共 112例,其中治療組 55例,對(duì)照組 57例。兩組患者臨床資料間有均衡性 (見表 1)。

1.3 停藥標(biāo)準(zhǔn) (1)治療過程中并發(fā)嚴(yán)重感染;(2)持續(xù) rHuEpo治療超過 8周無(wú)反應(yīng);(3)Hb升高到 120 g/L以上。

1.4 方法

1.4.1 rHuEpo用法 兩組患者均給予常規(guī)劑量的 rHuEpo(益比奧,沈陽(yáng)三生制藥股份有限公司生產(chǎn)),即 10 000 U/次,皮下注射,3次/周,最多用 8周。rHuE-po治療過程中 Hb升高到 120 g/L則停藥。

1.4.2 健脾補(bǔ)腎益氣養(yǎng)血方用法 治療組另加用健脾補(bǔ)腎益氣養(yǎng)血方:黃芪30 g、黨參 20 g、鹿角膠 10 g、龜板膠 10 g、補(bǔ)骨脂 10 g、 阿膠 10 g、黃精 20 g、枸杞 15 g、女貞子 20 g、雞血藤 30 g,辨證酌情加減,1劑/d,rHuEpo治療期間服用。

1.4.3 輔助治療 為防止 rHuEpo治療期間患者發(fā)生鐵缺乏,兩組患者均于 rHuE-po治療 2周后開始服多糖鐵復(fù)合物膠囊(力蜚能膠囊)150 mg,2次/d,至rHuEpo停藥。其他輔助治療方法兩組大致相同。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 外周血 Hb及血細(xì)胞比容 (Hct)測(cè)定 治療前及治療開始后每周檢查兩組患者的外周血 Hb和 Hct。

1.5.2 KPS評(píng)分 評(píng)估兩組患者貧血治療前及治療第 8周時(shí)的 KPS評(píng)分,用以評(píng)估患者的生活質(zhì)量。

1.5.3 貧血治療效果判定標(biāo)準(zhǔn) 患者以rHuEpo或 rHuEpo+中藥辨證方治療后外周血 Hb升高 ＞20 g/L或 Hb≥120 g/L,并且無(wú)輸血者判定為有效。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用 (x±s)表示,兩兩比較采用 t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后 Hb及 Hct的變化 治療前兩組患者 Hb、Hct間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);在治療的第 2、4、6、8周,兩組患者 Hb水平間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);在治療的第 2、4、8周,兩組患者 Hct水平間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);治療組在治療的第 2周即顯示出 Hb水平升高,與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05),而對(duì)照組則在第 4周開展與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);兩組從治療的第 2周開始均顯示 Hct水平升高并與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05,見表 2)。

2.2 貧血治療療效 112例患者按計(jì)劃完成治療,每 2周進(jìn)行一次療效評(píng)價(jià),因治療有效而提前停藥的例數(shù)累積計(jì)入后面的評(píng)價(jià)周。兩組患者貧血治療總有效率分別為 76.4%(42/55)和 54.4%(31/57),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);除第 6周外,在治療的第 2、4、8周,兩組患者治療有效率間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05,見表 3);治療組和對(duì)照組患者 Hb水平升高≥20 g/L的中位天數(shù)分別是 30 d和 45 d,治療組改善貧血更快;治療組 11例、對(duì)照組 5例因 Hb≥120 g/L而提前停藥,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。

2.3 治療前后 KPS評(píng)分變化 治療前兩組患者 KPS評(píng)分均為 (70±10)分,治療后治療組和對(duì)照組 KPS評(píng)分分別為(90±5)分和 (80±10)分,均較治療前顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);且治療后治療組 KPS評(píng)分亦顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。

2.4 不良反應(yīng) 治療后兩組患者均有 5例出現(xiàn)程度不等的血壓升高,發(fā)生率分別為 9.1%和 8.8%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),給予口服降壓藥后好轉(zhuǎn);治療組和對(duì)照組分別有 11例 (20.0%)和8例 (14.0%)出現(xiàn)乏力、頭暈、低熱、腰背痛,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);10例(18.2%)和 6例(10.5%)出現(xiàn)局部注射部位疼痛及硬結(jié),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。上述癥狀及皮膚硬結(jié)均未經(jīng)特殊處理而自行緩解。兩組均未出現(xiàn)與本研究治療相關(guān)的心、肝、腎等重要臟器功能的損害及血栓形成。

表 2 兩組患者治療前后 Hb及Hct水平比較 (x±s)Table 2 The comparison of Hb and Hct between two groups before and after the treatment

3 討論

腫瘤化療相關(guān)性貧血在臨床上較常見,發(fā)生率可達(dá) 50%以上,其發(fā)生率和貧血嚴(yán)重程度取決于多種因素,包括腫瘤類型、分期、病程、化療方案、劑量強(qiáng)度、是否并發(fā)感染等。宋國(guó)紅等[8]報(bào)道263例腫瘤患者中,貧血發(fā)生率為48.3%,其中泌尿生殖系腫瘤的貧血發(fā)生率最高,為 70.6%。 Dalton等[9]對(duì) 28個(gè)腫瘤中心接受化療的 2 821例腫瘤患者進(jìn)行調(diào)查,其貧血發(fā)生率由化療后第 1周期的 17.0%升至第 6周期的 35.0%,說明化療相關(guān)性貧血發(fā)生率隨著治療周期的增加而逐漸升高。

貧血可引起組織缺氧,導(dǎo)致患者出現(xiàn)心悸、胸悶、頭痛、頭暈、倦怠、暈厥、食欲不振、惡心、腹部不適等一系列癥狀,嚴(yán)重者發(fā)生心功能不全,使患者生活質(zhì)量降低[10];由于化療藥物多有程度不等的骨髓抑制作用,故貧血患者對(duì)化療耐受性較差,間接影響化療的效果;貧血可導(dǎo)致腫瘤乏氧細(xì)胞增多,從而增加腫瘤組織對(duì)放療的抗拒性,導(dǎo)致放療效果降低,因此糾正貧血可提高腫瘤患者的放療效果[11-12]。

化療相關(guān)性貧血的治療手段主要有應(yīng)用 rHuEpo及輸血。然而,輸血后容易產(chǎn)生抗體;輸血會(huì)帶來許多嚴(yán)重并發(fā)癥如輸血反應(yīng),免疫抑制,血色病,感染肝炎、艾滋病、梅毒、人T淋巴細(xì)胞病毒等;尤其是當(dāng)前供血嚴(yán)重不足的現(xiàn)狀,限制了輸血的應(yīng)用。rHuEpo的出現(xiàn)可減少化療相關(guān)性貧血患者的輸血需求[13],其治療化療相關(guān)性貧血的有效率可達(dá) 32%～85%,尤其是放、化療相關(guān)的貧血對(duì) rHuEpo反應(yīng)較好。但是,仍有大約 40%的患者治療無(wú)效,接受大劑量化療的患者對(duì) rHuE-po反應(yīng)差,化療并發(fā)癥如感染、營(yíng)養(yǎng)不良或出血均可能影響 rHuEpo療效;此外,rHuEpo見效較慢,一般在用藥后平均 4.1周才出現(xiàn)療效,而且治療劑量宜大,療程宜長(zhǎng),價(jià)格昂貴,只有少數(shù)患者可獲益[14-15]。雖然提高 rHuEpo劑量的方法可提高治療化療性貧血的療效[16],但隨著劑量的提高,不僅患者的治療費(fèi)用增加,還可導(dǎo)致不良反應(yīng)如高血壓、血栓形成等發(fā)生率增高。

因此,積極探索防治化療相關(guān)性貧血的有效藥物和治療手段,對(duì)提高晚期腫瘤臨床療效,改善患者生活質(zhì)量及預(yù)后,降低醫(yī)療成本等均具有重要意義。研究表明,中醫(yī)藥對(duì)于防治化療相關(guān)性貧血具有明確的臨床療效。但中醫(yī)治療化療相關(guān)性貧血的臨床研究還存在著一些不足之處,如中藥方劑起效較慢,特異性不高,難以取得像 rHuEpo的療效;某些研究設(shè)計(jì)不嚴(yán)格,循證證據(jù)水平低,作用機(jī)制不明確[7]。本研究分別采用健脾補(bǔ)腎益氣養(yǎng)血方聯(lián)合 rHuEpo與單用 rHuEpo治療,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療的患者治療后有效率為76.4%,單用 rHuEpo治療者治療后有效率為 54.4%,前者顯著高于后者;在治療的第 2、4、8周,聯(lián)合治療的患者 Hb、Hct顯著高于單用 rHuEpo治療者,其中治療第 6周時(shí)兩組患者 Hct水平間無(wú)顯著差異。在治療過程中,治療組患者在治療的第 2周 Hb就顯著高于治療前,而對(duì)照組只在治療第 4周才顯示出 Hb水平較治療前升高。兩組在治療的第2周開始都顯示出 Hct水平顯著高于治療前。不良反應(yīng)方面:聯(lián)合治療的患者和單用 rHuEpo治療的患者均出現(xiàn)乏力、頭暈、低熱、腰背痛,局部注射部位疼痛及硬結(jié)等,發(fā)生率間無(wú)顯著差異。未經(jīng)處理,癥狀均自行緩解;無(wú)惡心、嘔吐及腹瀉等;肝、腎功能檢查均無(wú)異常;未出現(xiàn)血栓形成。提示中西醫(yī)結(jié)合療法治療化療相關(guān)性貧血的療效有進(jìn)一步提高,為提高化療相關(guān)性貧血的治療效果提供了思路,這對(duì)改善腫瘤患者生活質(zhì)量,降低醫(yī)療成本等均具有重要意義。

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