早中期慢性腎臟病患者頸動脈內中膜增厚及粥樣斑塊的危險因素研究

朱昭章,桑曉紅

本文要點

1 腎小球濾過率、血尿酸、纖維蛋白原、收縮壓、年齡是早中期 CKD患者發生動脈粥樣硬化的獨立危險因素。

2 早中期 CKD患者已發生動脈粥樣硬化,其心血管疾病的發生可能比以往認識的更早,對 CKD患者心血管疾病的防治應從早期開始。

慢性腎臟病 (CKD)患者是發生動脈粥樣硬化性疾病的高危人群,其心腦血管疾病的患病率及相關的病死率均遠遠高于普通人群。頸動脈是評估動脈粥樣硬化的特殊部位,可以反映全身的粥樣硬化情況。本研究通過探討 1～4期 CKD患者發生頸動脈粥樣斑塊及內中膜增厚的危險因素,為 CKD患者動脈粥樣硬化性疾病的早期預防提供線索。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇 2006年 1月—2009年 6月在新疆醫科大學第一附屬醫院住院病房診治的 CKD 1～4期患者 217例為研究對象。CKD的診斷遵循慢性腎臟病及透析的臨床實踐指南(K/DOQI):(1)腎臟損傷 (腎臟結構或功能異常)≥3個月,可以有或無腎小球濾過率 (GFR)下降,可表現為病理學檢查異?；蚰I損傷的指標 (包括血、尿成分)異?；蛴跋駥W檢查異常;(2)GFR＜60 ml·min-1·m-2≥3個月,有或無腎臟損傷證據。采用中國修訂的 MDRD公式計算 eGFR,eGFR(ml· min-1· 1.73 m-2)=175×{〔Scr(μmol/L)/

88.4 〕-1.234} ×年齡-0.179×0.79(女性)。其中 CKD 1期 18例(占 8.29%),CKD 2期 25例 (占 11.52%),CKD 3期 74例(占 34.10%),CKD 4期 100例 (占 46.09%)。原發病包括慢性腎小球腎炎 52例 (占 23.96%)、高血壓及缺血性腎損害67例 (30.88%)、糖尿病腎病 57例 (占 26.27%)、繼發性腎小球腎炎 (乙肝相關腎炎、狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎等)30例 (占 13.82%)、 其他原因 11例 (占 5.07%)。

1.2 方法

1.2.1 頸動脈多普勒超聲檢查 由專人操作,檢測儀器為HP4500型彩色多普勒超聲診斷儀,使用血管超寬頻探頭,頻率為 7.5 MHz。檢查部位包括雙側頸總、頸內動脈,頸動脈內中膜厚度 (IMT)于頸總動脈分叉近端 1 cm處后壁測量或IMT最厚處,左右頸總動脈各測量 3次,取平均值,以平均IMT≥0.85 mm為異常,以 IMT或最大 IMT＞1.2 mm為斑塊。1.2.2 收集一般資料 記錄所有研究對象的性別 (Gender)、年齡 (Age)、體質指數 (BMI,kg/m2)、收縮壓 (SBP)、舒張壓 (DBP)等。

1.2.3 血液生化指標檢測 留取空腹靜脈血,分離血清,用自動生化分析儀測定血清肌酐 (Scr)、血尿酸 (UA)、空腹血糖 (FPG)、總膽固醇 (TC)、三酰甘油 (TG)、高密度脂蛋白 (HDL)、低密度脂蛋白 (LDL)、清蛋白 (ALB)、纖維蛋白原 (FIB)、血清鈣 (Ca)、血清磷 (Ph),計算鈣磷乘積(Ca×Ph)。

1.3 統計學方法 采用 SPSS 11.5統計軟件,計量資料以 (x±s)表示。IMT、頸動脈斑塊與各因素之間的關系采用 Pearson相關或 Spearman相關進行分析,有無頸動脈 IMT異常及有無頸動脈斑塊與各因素間的相關性采用非條件 Logistic逐步回歸進行分析。檢驗顯著性取 α=0.05,P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的一般情況 217例患者中男 119例,女 98例;平均年齡 (56±11)歲;BMI(21.0±5.7)kg/m2;血壓:SBP(147±28)mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),DBP(95±11)mm Hg;血脂:TC(4.17±1.04)mmol/L,TG(1.46±0.63)mmol/L,HDL(1.03±0.43)mmol/L,LDL(2.31±0.75)mmol/L;FPG(5.7±1.8)mmol/L,ALB(35.7±3.8)g/L,UA(399.0±97.3)mmol/L,FI B(4.9±1.2)g/L;血 Ca(2.14±0.20)mmol/L,血 Ph(1.89±0.64)mmol/L,Ca×Ph(3.20±1.27)mmol/L;eGFR(62.9±27.4)ml·min-1·1.73 m-2。

2.2 頸動脈 IMT增厚及粥樣斑塊的影響因素 相關分析顯示,IMT與年齡、SBP、FI B、FPG、UA及血 Ph呈正相關,而與 eGFR呈負相關 (見表 1)。頸動脈斑塊與年齡、FI B、FPG、UA及血 Ph呈正相關,而與 eGFR呈負相關 (見表 2)。

2.3 頸動脈 IMT增厚及粥樣斑塊的影響因素 Logistic回歸分析結果 進一步將以上各相關因素放入多因素逐步回歸模型中(分級依據:eGFR按 CKD分級、FPG＜6.1 mmol/L和≥6.1 mmol/L、血 UA＜420.0 mmol/L和 ≥420 mmol/L、FI B＜4.0 g/L和≥4.0 g/L、血 Ph＜1.6 mmol/L和 ≥1.6 mmol/L、年齡＜60歲和≥60歲、SBP＜140 mm Hg和≥140 mm Hg),從結果中可以看出,隨著 CKD分級的加重,發生頸動脈 IMT增厚的相對危險度增大,其相對危險度為 1.244;血 UA增高、FI B增高、SBP升高、高齡更易發生頸動脈 IMT增厚 (相對危險度分別為 1.310、1.856、1.874、1.211)。而隨著 CKD分級的加重,發生頸動脈斑塊的相對危險度也增大,其相對危險度為1.220;FIB增高、高齡發生頸動脈斑塊的相對危險度分別為1.345、1.221(見表 3、表 4)。

表 1 頸動脈 IMT的影響因素Table 1 Influential factors of carotid arteries intimia-media thickness

表 2 頸動脈斑塊的影響因素Table 2 Influential factors of carotid arteries atheromatous plaques

表 3 頸動脈IMT與其相關因素 Logistic回歸分析結果Table 3 Logistic regression analysis of the influential factors for patients with carotid arteries intimia-media thickness

表 4 頸動脈斑塊與其相關因素 Logistic回歸分析結果Table 4 Logistic regression analysis of the influential factors for patients with carotid arteries athetomatousplaques

3 討論

在 CKD患者中,動脈粥樣硬化的替代指標 (如頸動脈IMT增厚)、亞臨床表現 (如頸動脈粥樣斑塊、冠狀動脈狹窄)及臨床動脈粥樣硬化性疾病等的發生率均明顯增高,這提示慢性腎衰竭促進了動脈粥樣硬化的發生和發展。由動脈粥樣硬化引起的心血管疾病是慢性腎衰竭患者的主要并發癥及導致死亡的主要原因。

近年研究發現,即使在早期 CKD患者中,心血管疾病的危險也明顯增加[1-2]。美國高血壓聯合報告 (JNCⅦ)中已明確提出腎臟疾病是心血管疾病的獨立高危因素[3]。很多研究證實了這一觀點[4-5],前瞻性隨機對照研究 HOPE中也提示,即使輕微的腎功能減退 (血肌酐 100～200μmol/L)也是獨立于高血壓、糖尿病、清蛋白尿之外的導致動脈硬化和冠狀動脈病變的危險因素[6]。并且腎功能不全本身可能與傳統危險因素一樣,具有類似或者更大的導致心血管疾病的作用[7]。本研究發現,隨著 CKD分級的加重,發生頸動脈 IMT增厚、頸動脈斑塊的相對危險度也增大,進一步證明了以上觀點。

本研究單因素相關分析顯示FIB與頸動脈 IMT、頸動脈斑塊呈正相關,多因素逐步回歸分析進一步證明 FI B是頸動脈IMT、頸動脈斑塊的獨立危險因素。CKD患者普遍存在全身慢性微炎癥反應,體內正性急性期反應蛋白,如 C-反應蛋白、FIB以及促炎性細胞因子,如 IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子 -α(TNF-α)等均可能升高。慢性微炎癥狀態會對機體多方面造成影響。目前認為,動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病,許多證據表明動脈粥樣硬化的形成與炎癥相關。FIB可使血黏度升高,促進血小板聚集和血管平滑肌細胞增生。FIB還可刺激血管內皮細胞表達黏附分子,引導白細胞黏附于血管內皮細胞表面,并釋放炎癥因子,使被黏附血管產生炎癥反應,啟動動脈粥樣硬化過程[8]。大量研究顯示,慢性炎癥反應可增加CKD患者心血管事件的死亡率。FI B增加還提示 CKD患者處于高凝狀態,易導致動脈硬化及粥樣斑塊形成;腎小球內高凝狀態易形成微血栓,從而加劇腎小球硬化,促進腎功能進一步惡化,使罹患心血管并發癥的危險度增加。

一些大規模、前瞻性研究結果表明,血 UA升高與動脈粥樣硬化程度[9]及冠心病、心肌梗死、原發性高血壓、腦卒中、總心血管事件的發生率、死亡率、總死亡率等呈正相關,并具有獨立性,不依賴于一些常見的心血管危險因素及腎損傷指標[10-11]。本研究顯示,血 UA與頸動脈 IMT及頸動脈斑塊呈正相關,多因素回歸分析還發現高尿酸血癥是頸動脈 IMT增厚的獨立危險因素。血 UA高者,動脈粥樣硬化程度重。在CKD患者中多合并有繼發性高尿酸血癥,CKD和高尿酸血癥相互協同作用,可能進一步促進了動脈粥樣硬化的發生。

本研究單因素相關分析及多因素回歸分析均證實,年齡也是 CKD患者動脈粥樣硬化的獨立危險因素,這與大多數學者的觀點是一致的[12-13]。因為伴隨年齡增長全身動脈的管壁會發生某些組織學變化:主動脈和分支動脈內膜增厚,在承受壓力的中膜層,彈性纖維和板層失去規則的排列,而表現為變薄、分裂、破碎和片斷化,這些結構的改變導致動脈的僵硬度和阻力增加。而小動脈壁的透明變性、壁/腔比值變大、內膜增厚、對血管活性物質反應增加等也均可使外周血管阻力明顯增加。

許多研究證實,在一般人群和高血壓人群中,收縮壓和脈壓的增加與動脈硬化的進展密切相關[14-16]。本研究也發現,收縮壓與頸動脈 IMT呈正相關,多因素回歸分析進一步證明其是頸動脈 IMT增厚的獨立危險因素。腎性高血壓是 CKD最常見的并發癥,50%以上的慢性腎衰竭患者合并不同程度的血壓升高,約 95%的 CKD患者進展至終末期腎臟病時并發高血壓,原有高血壓患者有腎功能損害時血壓更難于控制。長期高血壓將引起左室肥厚、動脈硬化和心力衰竭。

CKD 3期時即可出現鈣磷失衡、繼發性甲狀旁腺功能亢進,上述改變相互影響,導致血管鈣化和心血管事件發生危險增加。其中高血磷是引起心血管鈣化的關鍵因素。高磷血癥可引起甲狀旁腺激素分泌增加,介導血管內皮細胞增生分化成骨樣細胞,促進血管鈣化。鈣、磷代謝紊亂所致的轉移性軟組織鈣化可能導致動脈血管順應性降低,致使動脈硬化、動脈狹窄以及冠狀動脈和心臟瓣膜的鈣化等。血管鈣化與粥樣硬化斑塊數量、心肌梗死和心臟驟停等心血管事件的發生密切相關。本研究發現血清 Ph與頸動脈 IMT呈正相關,但未出現在多因素逐步回歸模型中,可能與早中期 CKD患者血 Pxh水平相對較低有關。

縱向研究表明,高脂血癥是誘發心臟病的危險因素之一。本研究未發現 TC、TG、LDL與頸動脈 IMT、頸動脈斑塊相關,可能與 3、4期 CKD患者逐漸出現營養不良導致血脂偏低有關。然而 Kaysen等[17]研究觀察到,當應用普通指標評價腎病患者的血脂時,經常不能得出血脂與心血管疾病發生的相關性。例如低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)在普通人群中與心血管疾病的發生明確相關,而在 CKD患者中 LDL-C變化很大,沒有明確的升高趨勢,這是由于應用的計算公式 “TGHDL-C/5”中,沒有考慮脂類殘余團和脂蛋白 a〔LP(a)〕,而這兩項在 CKD患者中均升高。在心血管疾病患者中 LP(a)分解代謝減慢,導致 LP(a)升高,因此認為升高的 LP(a)才是 CKD患者發生心血管疾病的重要血脂標記物。在今后的研究中應進一步完善 CKD患者 LP(a)對心血管并發癥的影響。

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