復(fù)方纈沙坦對(duì)原發(fā)性高血壓左室肥厚及舒張功能的影響

鄭三暉,曾 哲,黃明通,劉少飛

治療高血壓的目的不僅在于降低血壓本身,還應(yīng)包括影響高血壓患者的其他危險(xiǎn)因素,以全面降低心血管疾病的發(fā)病率和病死率。左室肥厚是心臟性猝死、充血性心力衰竭、惡性心律失常最主要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一,因此良好的降壓藥物不僅能持續(xù)平穩(wěn)降低血壓,還能減輕或逆轉(zhuǎn)高血壓左室肥厚,改善左室重構(gòu),以保護(hù)靶器官功能。本研究旨在通過(guò)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)和超聲心動(dòng)圖技術(shù)研究復(fù)方纈沙坦對(duì)輕 -中度原發(fā)性高血壓患者左室肥厚及舒張功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇 2006—2007年我院門(mén)診及病房收治的輕-中度原發(fā)性高血壓伴左室肥厚患者 102例,均符合 1999年世界衛(wèi)生組織和國(guó)際高血壓學(xué)會(huì) (WHO/ISH)關(guān)于高血壓防治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)及美國(guó)超聲學(xué)會(huì)有關(guān)左室肥厚標(biāo)準(zhǔn),排除各種繼發(fā)性高血壓、充血性心力衰竭、難治性低鉀血癥、低鈉血癥或高鈣血癥、癥狀性高尿酸血癥、控制不良的高脂血癥、糖尿病、嚴(yán)重肝腎功能障礙、有變態(tài)反應(yīng)或藥物過(guò)敏史、近半年內(nèi)有心肌梗死和明顯卒中史以及服安慰劑 2周血壓降至正常者。有下列情況之一者,退出試驗(yàn):(1)治療期間加用其他任何降壓藥物;(2)發(fā)生變態(tài)反應(yīng)或嚴(yán)重不良反應(yīng)而影響生活工作;(3)自愿退出。

將患者隨機(jī)分為兩組:觀(guān)察組 62例,其中男 33例,女29例;年齡 39～70歲,平均 (50.1±9.8)歲。對(duì)照組 40例,其中男 21例,女 19例;年齡 38～68歲,平均 (49.1±9.2)歲。兩組患者的性別、年齡間有均衡性。

1.2 方法 入選患者均予安慰劑洗脫 2周。觀(guān)察組患者口服復(fù)方纈沙坦 (福坦,陜西百鹿制藥股份有限公司產(chǎn)品,國(guó)藥準(zhǔn)字 H20050429,每片含纈沙坦 80 mg、氫氯噻嗪 12.5 mg);對(duì)照組患者口服纈沙坦 (穗悅,北京賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司產(chǎn)品,國(guó)藥準(zhǔn)字 H20030638,每片含纈沙坦 80 mg)。起始劑量均為 1片/次,1次/d,用藥 4周血壓下降達(dá)到顯效,或雖屬有效但血壓下降幅度大并接近顯效標(biāo)準(zhǔn)者,維持原劑量至試驗(yàn)結(jié)束;用藥 4周后血壓下降未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)者,從第 5周起劑量加倍,在整個(gè)觀(guān)察期間不加用任何其他降壓藥物及可能影響血壓的藥物,兩組總療程均為 30周。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[1]顯效:舒張壓下降≥10 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),并達(dá)正常范圍,或舒張壓下降≥20 mm Hg;有效:舒張壓下降 ＜10 mm Hg,并已達(dá)正常范圍,或舒張壓下降 10～19 mm Hg,或收縮壓下降≥30 mm Hg;無(wú)效:未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)

1.4.1 血壓監(jiān)測(cè) 使用標(biāo)準(zhǔn)水銀柱血壓計(jì),由專(zhuān)人測(cè)量,患者休息 30 min后,測(cè)坐位右上臂血壓 3次,取其平均值。患者分別在治療前 (安慰劑洗脫期結(jié)束時(shí))及服藥每周結(jié)束的每日上午 8:00～10:00測(cè)量血壓。

1.4.2 超聲心動(dòng)圖檢測(cè) 由彩超室專(zhuān)職醫(yī)師負(fù)責(zé),探頭頻率2.5～4.5 MHz,服藥前 (安慰劑洗脫期結(jié)束時(shí))及治療第 30周末采用美國(guó)生產(chǎn)的 ACUSON128XP/10c超聲診斷儀進(jìn)行檢測(cè)。(1)舒張期室間隔厚度 (IVST)、舒張期左室后壁厚度(LVPWT)和左室舒張末期內(nèi)徑 (LVDd),采用 Devereux校正公式[2]計(jì)算左室心肌重量 (LVM),即 LVM(g)=0.8×1.04〔(IVST+LVPWT+LVDd3)-LVDd3〕 +0.6,并用體表面積(BSA)計(jì)算左室重量指數(shù) (LVMI),LVMI(g/m2)=LVM/BSA。LVMI男性 ＞134 g/m2,女性 ＞110 g/m2為診斷左室肥厚的標(biāo)準(zhǔn)。(2)左室舒張功能:在經(jīng)胸二維超聲心動(dòng)圖基礎(chǔ)上,應(yīng)用脈沖多普勒模式,在心尖五腔心切面將取樣容積置于左室流出道和左房室瓣前葉之間測(cè)量左室等容舒張時(shí)間(IVRT);在心尖四腔心切面將取樣容積置于左房室瓣瓣尖左室側(cè),測(cè)量左房室瓣口舒張?jiān)缙诜逯邓俣?(E)、舒張晚期峰值速度 (A)及 E峰減速時(shí)間 (DT),并計(jì)算 E/A比值。以上指標(biāo)測(cè)量均取 3個(gè)心動(dòng)周期的平均值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 11.5軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。計(jì)量資料用 (x±s)表示,治療前后自身對(duì)照采用配對(duì)資料 t檢驗(yàn),組間均數(shù)比較采用 t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后血壓、心率的變化 治療后兩組患者收縮壓及舒張壓均顯著降低,與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。觀(guān)察組收縮壓和舒張壓降低幅度均顯著大于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t值分別為 5.424和 9.632,P＜0.05);且無(wú)一例出現(xiàn)干咳或低血鉀,而對(duì)照組有 2例出現(xiàn)頭暈,1例出現(xiàn)周?chē)[。兩組患者治療后心率變化比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=1.751,P＞0.05,見(jiàn)表 1)。

2.2 治療前后超聲心動(dòng)圖檢測(cè)結(jié)果 治療后兩組患者 LVMI、IVRT、DT均較治療前顯著降低,E/A比值均較治療前顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。觀(guān)察組治療后 LVMI、IVRT、DT、E/A比值改善程度與對(duì)照組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t值分別為 2.976、2.383、2.360和 3.714,P＜0.05,見(jiàn)表 2)。

表 1 兩組患者治療前后血壓、心率變化 (x±s)Table 1 The changes of blood pressure and heart rate between two groups before and after treatment

表 2 兩組治療前后 LVMI、IVRT、DT和 E/A比較 (x±s)Table 2 The changes of LVMI,IVRT,DT and E/A between two groups before and after treatment

3 討論

中國(guó)高血壓防治指南顯示,在我國(guó) 18歲以上人群的高血壓發(fā)病率為 18.8%,比 1991年的發(fā)病率升高了 31%,但僅有6.16%的患者血壓得到有效控制[3]。合理的聯(lián)合用藥是提高高血壓控制率的有效方式之一,單一藥物治療只能使少部分患者血壓達(dá)標(biāo),而 60%～70%的高血壓患者需要聯(lián)合用藥。纈沙坦是一種口服的特異性的血管緊張素Ⅱ (angiotensionⅡ,AngⅡ)AT1受體拮抗劑,氫氯噻嗪作為噻嗪類(lèi)利尿劑,其降壓作用則與其通過(guò)利尿排鈉減少血漿容量及心輸出量,以及長(zhǎng)期使用可能減少血管壁水鈉含量致血管擴(kuò)張等機(jī)制有關(guān)。Abts等[4]研究證實(shí)纈沙坦與氫氯噻嗪合用治療 2級(jí)或 3級(jí)收縮期高血壓患者的療效優(yōu)于纈沙坦單用。復(fù)方纈沙坦是上述兩種作用機(jī)制不同的抗高血壓藥物的固定復(fù)合制劑。國(guó)內(nèi)亦有研究證實(shí)復(fù)方纈沙坦用于治療經(jīng)單用纈沙坦控制不良的輕、中度原發(fā)性高血壓患者療效佳,且具有良好的安全性和耐受性[5]。本研究結(jié)果表明,所有入選患者經(jīng)服復(fù)方纈沙坦或纈沙坦后收縮壓及舒張壓均下降,單純纈沙坦治療者血壓下降幅度較小,且有2例出現(xiàn)頭暈,1例出現(xiàn)周?chē)[。復(fù)方纈沙坦治療者降壓更明顯、更有效,且無(wú)一例出現(xiàn)不良反應(yīng)。該結(jié)果表明復(fù)方纈沙坦具有協(xié)同降壓作用,能更好地控制患者血壓,同時(shí)未增加甚至減少用藥不良反應(yīng)。我們分析認(rèn)為與兩類(lèi)藥物合用其副作用相互抵消可能有關(guān):一方面噻嗪類(lèi)利尿劑在減少血漿容積的同時(shí)可引起繼發(fā)性血漿腎素活性增加,促進(jìn)醛固酮分泌和鉀排泄,使血清鉀降低,而腎素 -醛固酮系統(tǒng)是 AngⅡ依賴(lài)性的,聯(lián)合使用 AngⅡ受體拮抗劑可減少與噻嗪類(lèi)利尿劑相關(guān)的鉀丟失;另外 AngⅡ受體拮抗劑類(lèi)藥物具有改善糖脂代謝、促進(jìn)尿酸排泄的作用,可減輕或抵消利尿劑對(duì)糖脂代謝的負(fù)面影響,減少血脂紊亂、糖耐量異常、高尿酸血癥等的發(fā)生。

目前已有研究表明 AngⅡ受體拮抗劑在具備良好降壓效應(yīng)的同時(shí)還能抑制和逆轉(zhuǎn)高血壓所致的靶器官損害,是逆轉(zhuǎn)左室肥厚的有效藥物之一[6]。超聲心動(dòng)圖能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)心臟結(jié)構(gòu),檢測(cè)左室肥厚敏感性較高,以 Devereux等校正公式計(jì)算獲得的 LVM及 LVMI與尸檢結(jié)果符合率及相關(guān)性極好,可準(zhǔn)確反映左室肥厚[3]。本研究通過(guò)對(duì)超聲心動(dòng)圖檢測(cè)值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療后復(fù)方纈沙坦治療者和纈沙坦治療者的 LVMI均顯著降低,表明纈沙坦能夠在一定程度上有效逆轉(zhuǎn)高血壓患者的左室肥厚,但復(fù)方纈沙坦治療者左室肥厚的消退作用顯著大于纈沙坦治療者,結(jié)合該組患者血壓下降幅度亦明顯增加,提示復(fù)方纈沙坦對(duì)心血管保護(hù)作用的增加與其影響患者的血壓水平,尤其降壓幅度有很大的關(guān)系。

當(dāng)高血壓患者出現(xiàn)左室肥厚時(shí),由于心肌需氧量增加,供血相對(duì)減少以及血管重構(gòu)導(dǎo)致冠脈儲(chǔ)備降低等原因,導(dǎo)致肥大心肌細(xì)胞處于相對(duì)缺血狀態(tài),間質(zhì)結(jié)締組織增生,心肌異質(zhì)性,促使心肌僵硬度增加和順應(yīng)性降低,故患者左室舒張功能減退的發(fā)生早于收縮功能。Appleton等[7]根據(jù)IVRT、DT和E/A比值將左室舒張功能減退分為 3種模式:早期舒張功能不全,IVRT≥100 ms、DT≥250 ms、E/A≤1.0;偽正常期,IVRT≥100 ms、150 ms≤DT＜250 ms、 1.0＜E/A≤1.5;限制性充盈期,IVRT＜100 ms、 DT＜150 ms、 E/A＞1.5。本資料顯示,入選者大多數(shù)存在早期舒張功能不全或假性正常,經(jīng)30周治療后,復(fù)方纈沙坦治療者左室舒張功能改善顯著優(yōu)于纈沙坦治療者。

綜上所述,復(fù)方纈沙坦作為兩種作用機(jī)制不同的抗高血壓藥物的固定復(fù)合制劑,其應(yīng)用于輕 -中度原發(fā)性高血壓伴左室肥厚患者的治療具有明顯優(yōu)勢(shì):一方面可以通過(guò)兩類(lèi)藥物協(xié)同作用而增強(qiáng)降壓療效,降壓效果優(yōu)于單藥纈沙坦,而且對(duì)左室肥厚逆轉(zhuǎn)及左室舒張功能的改善也略勝一籌,推測(cè)與增加降壓幅度有關(guān);另一方面兩類(lèi)藥物合用使不良反應(yīng)減少,提高長(zhǎng)期用藥安全性。1次/d用藥,患者對(duì)藥物的耐受性和依從性增加,是治療輕 -中度原發(fā)性高血壓的理想一線(xiàn)藥物,值得臨床推廣。至于長(zhǎng)期應(yīng)用復(fù)方纈沙坦能否減少心血管事件發(fā)生尚未清楚,有待進(jìn)一步臨床觀(guān)察。

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