圍絕經期晚期乳腺癌卵巢功能檢測與內分泌治療相關性臨床研究

劉顯紅 左學榮 崔洪霞 程穎

130012 吉林省腫瘤醫院 (劉顯紅 左學榮 崔洪霞 程穎)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，他莫西芬(TAM)是目前應用最為廣泛的內分泌藥物，一度是內分泌治療的金標準。第3代芳香化酶抑制劑(AIs)的出現使乳腺癌內分泌治療從TAM時代走向AIs時代，AIs已經成為絕經后乳腺癌的標準輔助治療，并已用于絕經后激素受體陽性轉移性乳腺癌(MBC)的二線或一線治療。國際多中心臨床研究證明，作為MBC內分泌治療的一線藥物，第3代AIs亦明顯優于TAM。近年來,AI已迅速成為絕經后乳腺癌內分泌治療的標準之一。

絕經是指女性月經永久的終止。圍絕經期從接近絕經時出現的與絕經有關的內分泌、生物學、臨床特征時至絕經1年內期間，即絕經過渡期至最后一次絕經后1年。為了使圍絕經期病人能得到合理的內分泌治療，我院于2006年申報長春市科委課題〔圍絕經期晚期乳腺癌卵巢功能檢測與內分泌治療相關性臨床研究〕，自2006年至今收集圍絕經期病人80例，E2、FSH達到絕經標準者隨機分成2組，其中20病人給予芳香化酶抑制劑治療，其中20例病人給予三苯氧胺口服，E2、FSH達到絕經標準者20例給予三苯氧胺口服，另外20例皮下注射戈舍瑞林3.6毫克(諾雷得)每月1次藥物去勢治療，同時口服芳香化酶抑制劑阿那曲唑(瑞寧得)1毫克每日1次治療，現將結果報告如下：

1 對象及方法

1.1 病例選擇及一般資料 本組入選患者80例圍絕經期乳腺癌病人，均為女性，年齡45～58歲之間，中位年齡52歲。均經病理學證實為乳腺癌患者，自愿接受內分泌治療，病情進展后可行全身化療及其他治療。初治組20例，復治組60例，病理組織均雌激素受體(ER)陽性，CerbB-2陽性者17例，有可測量病灶，KPS評分大于60分54例，低于60分16例，治療前血尿常規，肝腎功能均正常。其中導管浸潤癌42例，單純癌36例、髓樣癌2例。合并肺內轉移15例，

1.2 治療方法 80例為圍絕經期晚期乳腺癌病人，清晨空腹采抗凝血5毫升，離心后利用血清，藥盒采用新型磁顆粒放射免疫分析方法，通過卵巢功能檢測，E2、FSH達到絕經標準者其中20例采用阿那曲唑(瑞寧得)1毫克每日1次口服，其中20例采用三苯氧胺20毫克每日1次口服，未達到絕經標準者20例采用三苯氧胺20毫克每日1次口服，其中20例皮下注射戈舍瑞林(諾雷得)3.6毫克每月1次藥物去勢治療，同時口服芳香化酶抑制劑阿那曲唑1毫克每日1次治療，1個月后觀察客觀有效率、疾病控制率、腫瘤無進展生存期、總生存期。

1.3 療效及毒性評定標準 按照WHO抗腫瘤藥物客觀療效標準進行評價，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩定(SD)，進展(PD)。有效(RR)為CR+PR，臨床獲益為CR+PR+SD。毒性評價標準依據NCI CTC第3版。

1.4 統計學方法 研究資料采用SPSS13.0統計軟件進行x2檢驗，P＜0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 療效 隨訪到目前為止，我們總結了80例圍絕經期晚期乳腺癌病人，通過測定血清E2、FSH，達到絕經范圍者隨機分成2組，其中20例采用阿那曲唑1毫克每日1次口服，其中20例采用三苯氧胺20毫克每日1次口服；血清E2、FSH，未達到絕經范圍者20例口服三苯氧胺20毫克每日1次口服治療，其中20例皮下注射戈舍瑞林(諾雷得)3.6毫克每月1次藥物去勢治療，同時口服芳香化酶抑制劑阿那曲唑1毫克每日1次治療，1個月后觀察客觀有效率、疾病控制率、腫瘤無進展生存期。其中20例口服阿那曲唑病人無CR病人，PR11例，SD6例，PD3例，總有效率55%(11/20)，臨床獲益率85%(17/20)，中位生存期13.5個月，PFS 9.0個月；20例口服三苯氧胺病人，PR6例，SD9，PD5例，總有效率占30%(6/20)，臨床獲益率75%(15/20)，中位生存期10.2個月，PFS 6.0個月。血清E2、FSH，未達到絕經范圍者20例口服三苯氧胺20毫克每日1次口服治療，無CR病人，4例PR，8例SD，8例PD，總有效率占20%(4/20)，臨床獲益率60%(12/20)。中位生存期9.6個月，PFS 3.2個月；20例皮下注射戈舍瑞林(諾雷得)3.6毫克每月1次藥物去勢治療，同時口服芳香化酶抑制劑阿那曲唑1毫克每日1次治療，無CR病人，10例PR，6例SD，5例PD，總有效率占50%(10/20)，臨床獲益率80%(16/20)。中位生存期12.4個月，PFS8.3個月。

絕經后阿那曲唑組和絕經前藥物去勢組均分別與絕經前組總有效率有顯著性差異(P＜0.05)，絕經后阿那曲唑組與絕經前藥物去勢組總有效率及臨床獲益率相近；總有效率絕經后三苯氧胺組優于絕經前三苯氧胺組，但無統計學意義；臨床獲益率四組之間均無顯著性差異(P＞0.05)。

絕經后阿那曲唑組和絕經前藥物去勢組分別與絕經前三苯氧胺組PFS有顯著性差異(P＜0.05)；其余組之間PFS無統計學意義，中位生存期四組之間均無顯著性差異。

2.2 毒副反應 隨訪到目前為止，內分泌治療的副作用很小，本研究病人口服三苯氧胺的主要副作用有：食欲不振、惡心、少數有嘔吐、面部潮紅、皮疹，極少數病人可出現白細胞、血小板減少，未出現血栓栓塞及子宮內膜癌；口服芳香化酶抑制劑的副作用包括皮膚潮紅，陰道干澀，食欲不振、惡心、少數有嘔吐，乏力、關節痛/強直、頭痛，無陰道出血現象，內分泌治療藥物的副作用相對發生較低，一般都不嚴重，無因副作用停止治療。

表1 近期療效比較

表2 PFS及生存期比較

3 討論

乳腺癌內分泌治療已有百余年的歷史，改變乳腺癌患者激素水平能夠抑制腫瘤生長，并可使轉移病灶退縮，切除晚期乳腺癌患者的卵巢、腎上腺或垂體，可使腫瘤縮小，控制癥狀[1]。內分泌治療的基本藥物有抗雌激素類、芳香化酶抑制劑、促黃體生成素釋放激素類似物、雌或雄激素和孕激素。當前乳腺癌內分泌治療的重大進步是新一代芳香化酶抑制劑(AIs)的研發使用。芳香化酶抑制劑作用機制：芳香化酶抑制劑主要通過抑制芳香化酶，阻斷雄烯二酮和睪酮轉化為雌激素而降低循環中和腫瘤內激素水平，從而阻斷了雌激素對于腫瘤細胞的生長刺激。絕經后婦女的雌激素水平來源于腎上腺類固醇激素(雄烯二酮、睪酮)的轉化以及卵巢外(肝、脂肪組織、肌肉)的芳香化作用，芳香化酶抑制劑對絕經后病人有效。

一項國內臨床研究結果顯示：絕經前和圍絕經期婦女采用卵巢去勢輔助治療均有利于患者無病生存率和總生存率改善，而藥物性卵巢去勢與卵巢切除去勢或放療去勢療效相當。另外一項臨床研究，對于晚期絕經后乳腺癌患者隨機分為兩組，一組口服三苯氧胺17例，另一組口服來曲唑17例，來曲唑組其近期療效及2年生存率明顯好于三苯氧胺組(88.2%VS70.5%，58.8%VS35.3%)[2]。一項瑞寧得治療絕經后晚期乳腺癌臨床研究，61例絕經后晚期乳腺癌患者口服瑞寧得1毫克每日1次治療2周內及治療4周后的3天內檢測雌二醇水平，同時評價療效及不良反應，結果顯示：有效率25%，絕經時間長者優于絕經時間短者[3]。因此芳香化酶抑制劑治療對于ER陽性絕經后乳腺癌患者治療非常重要。而判斷是否絕經也很重要。

對于圍絕經期乳腺癌病人內分泌治療是否可以采用芳香化酶抑制劑治療呢？目前這方面臨床研究資料較少，以往治療較混亂，停止月經的圍絕經期病人卵巢功能開始逐步衰退，不一定立即完全消失，以往此部分病人按絕經前口服三苯氧胺治療；但對于年齡較大，卵巢功能衰退，以后有可能永久停止月經病人，口服芳香化酶抑制劑治療可能會顯著延長PFS時間，有更高的客觀反應率及臨床獲益率，并降低靜脈血栓栓塞及子宮內膜癌風險；另外有些人認為病人進入圍絕經期，卵巢功能下降，直接口服芳香化酶抑制劑治療，但對于體內雌二醇及FSH未達到絕經標準的病人口服芳香化酶抑制劑無效，可能會延誤病情。我們通過檢測雌二醇及FSH水平，達到絕經標準病人分別口服芳香化酶抑制劑和三苯氧胺，比較兩者的療效、PFS、總生存期;未達到絕經標準者分別口服三苯氧胺和皮下注射戈舍瑞林藥物去勢同時口服芳香化酶抑制劑，比較兩者療效、PFS、總生存期。通過本項臨床研究確定對于圍絕經期晚期乳腺癌病人及時采取有效的內分泌治療手段，可改善病人生存質量，延長病人生存期，造福于廣大患者，帶來巨大社會效益。

本研究結果顯示：對于ER陽性圍絕經期晚期乳腺癌病人，通過測定血清E2、FSH，絕經后阿那曲唑組和絕經前藥物去勢組均分別與絕經前組總有效率有顯著性差異(P＜0.05)，絕經后阿那曲唑組與絕經前藥物去勢組總有效率及臨床獲益率相近；總有效率絕經后三苯氧胺組優于絕經前三苯氧胺組，但無統計學意義,考慮與本項研究樣本量少有關；臨床獲益率四組之間均無顯著性差異(P＞0.05)。絕經后阿那曲唑組優于三苯氧胺組，但無統計學意義，可能與樣本量少有關；絕經后阿那曲唑組和絕經前藥物去勢組分別與絕經前三苯氧胺組PFS有顯著性差異(P＜0.05)；其余組之間PFS無統計學意義，中位生存期四組之間均無顯著性差異。

從以上結果可以看出，對于ER陽性圍絕經期晚期乳腺癌病人，尤其是體弱病人，不能耐受全身化療者，通過測定E2、FSH水平，及時采用合理的內分泌治療手段，可以提高部分圍絕經期病人內分泌治療療效和延長生存期，由盲目施治發展到在通過測定體內激素水平指導下的預見性治療，使部分ER陽性的達到絕經標準的圍絕經期乳腺癌病人及時使用芳香化酶抑制劑和部分未達到絕經標準的晚期病人及時采用藥物去勢后并口服芳香化酶抑制劑，以使病人及早受益，改善病人臨床不適癥狀，延長病人生存期，降低病人不必要費用，造福于廣大病人，帶來巨大的社會效益。由于本項臨床研究樣本量較少，其結果供大家參考，以后需繼續擴大樣本量進一步開展臨床研究。

[1] 陳功風.乳腺癌內分泌治療臨床進展[J].中華現代外科學雜志,2008,5(3)：224－225.

[2] 周力恒,陸勁松,邵志敏,等.絕經前和圍絕經期婦女乳腺癌內分泌治療進展[J].中國腫瘤,2007,16(10):793－796.

[3] 王彥君.兩種內分泌治療方法治療乳腺癌的臨床對比研究[J].中國現代醫生,2008,46(36):11-12.