烯禾啶微囊粒劑的研制

葛艷蕊， 馮 薇， 呂均超， 崔海華， 孫淑巧

（1.河北科技大學(xué)化學(xué)與制藥工程學(xué)院，石家莊 050018；2.河北醫(yī)科大學(xué)西山校區(qū)臨床部，石家莊 050200；3.河北正定縣林業(yè)局，正定 050800）

烯禾啶（sethoxydim），商品名為拿捕凈，化學(xué)名稱：（±）2－［1－（乙氧亞氨基）丁基］－5－（2－乙硫基丙基）－3－羥基環(huán)己－2－烯酮，是一種具有內(nèi)吸傳導(dǎo)性的莖葉處理除草劑，廣泛應(yīng)用于大豆、花生、棉花、油菜等闊葉作物田防除禾本科雜草，具有安全、廣譜、高效、低毒的優(yōu)點(diǎn)［1］。烯禾啶傳統(tǒng)劑型為20%乳油和12.5%的機(jī)油，含有大量有機(jī)溶劑如甲苯、二甲苯等，施用后導(dǎo)致每年千噸計(jì)有機(jī)溶劑排放到自然界中，造成資源的浪費(fèi)和生態(tài)環(huán)境的污染。微膠囊（MC）是農(nóng)藥的一種新劑型，是利用微囊化技術(shù)把農(nóng)藥有效成分包覆在囊壁材料中形成的微小囊狀制劑。目前已商品化的農(nóng)藥微膠囊有20多種，如國外Pennwalt公司生產(chǎn)的甲基對硫磷（penncap）、二嗪磷（knox－out 2FM）和Zoecon公司生產(chǎn)的烯蟲酯（altosid SR－10）等［2］。國內(nèi)已有對硫磷、辛硫磷、氯氰菊酯等農(nóng)藥的微囊化報(bào)道［3］。農(nóng)藥微囊化可減少有機(jī)溶劑的用量，降低環(huán)境污染，還可控制農(nóng)藥緩慢釋放，延長持效期，提高制劑穩(wěn)定性［4］。本文用原位聚合法以脲醛樹脂為壁材制備烯禾啶微囊粒劑，采用差熱－熱重分析儀（DTA－TGA）測量微膠囊的緩釋性能，利用高效液相色譜儀（HPLC）測定微膠囊的包封率，用掃描電子顯微鏡（SEM）測量微膠囊的結(jié)構(gòu)及表面形態(tài)，用紅外光譜儀（IR）對微膠囊的包覆情況進(jìn)行表征，研究了單體量比、芯皮比、縮聚反應(yīng)介質(zhì)的pH等對微膠囊的緩釋性、包封率和微膠囊結(jié)構(gòu)的影響。

1 材料與方法

1.1 主要原料及儀器

烯禾啶原油（河北滄州科潤化工有限公司提供）；氫氧化鈉、氯化銨、尿素、甲醛均為化學(xué)純。LZJ－II高剪切混合乳化機(jī)（漣水電訊廠）；OLYMPUS生物顯微鏡（日本）；尼康—代福特倒置攝影顯微鏡（日本）；JSM－35C掃描電子顯微鏡（日本）；WATER 600高效液相色譜儀（美國）；SDT－2960熱分析儀（美國TA公司）；FTS－130傅里葉紅外光譜儀（美國）。

1.2 微膠囊的制備

稱取適量烯禾啶原油溶于適量溶劑，加入蒸餾水和乳化劑，以8 000r／min的速度均質(zhì)20min，形成O／W型乳狀液；按照一定的質(zhì)量比取尿素與37%的甲醛混合，調(diào)節(jié)pH 8，70℃下反應(yīng)一定時(shí)間得黏稠透明尿素－甲醛預(yù)聚物，將其與乳狀液混合，分批加入酸性催化劑，用顯微鏡觀測到聚合物開始沉積到囊芯表面后，加熱使之繼續(xù)包覆并逐漸固化，當(dāng)達(dá)到終點(diǎn)pH后保溫1h，調(diào)節(jié)pH 7，冷卻后離心、干燥，得到可自由流動(dòng)的球型固體微膠囊。

1.3 烯禾啶微膠囊性能表征

微膠囊形態(tài)和粒徑的測定 用生物顯微鏡監(jiān)測微膠囊化全過程，隨時(shí)觀察微膠囊的形態(tài)；用掃描電子顯微鏡測量微膠囊的結(jié)構(gòu)、表面形態(tài)和粒徑大小。

微膠囊包封率的測定 用高效液相色譜儀測定烯禾啶微膠囊的包封率［5］，準(zhǔn)確稱取烯禾啶微膠囊干燥樣品0.05g（精確至0.000 2g），加到適量二氯甲烷中，超聲波細(xì)胞破碎機(jī)破囊，再用二氯甲烷定容至100mL，高效液相色譜法測定烯禾啶的質(zhì)量分?jǐn)?shù)。色譜條件：內(nèi)填4μm硅膠填料的色譜柱（150mm×3.9mm）；流動(dòng)相二氯甲烷＋環(huán)己烷＝70＋30；流量0.8mL／min；柱溫為室溫；檢測波長283nm；進(jìn)樣量5μL。微膠囊的包封率φ計(jì)算公式如下：

微膠囊緩釋性能的表征 用SDT－2960熱分析儀對試樣進(jìn)行熱重分析，可測得試樣的緩釋性［6］。升溫速率為10℃／min。試驗(yàn)的溫度范圍為室溫～350℃，試樣質(zhì)量為（2.5±0.2）mg，流動(dòng)氮?dú)鈿夥?0mL／min。通過對比微膠囊的熱重曲線，說明微囊囊芯的緩釋性能。

微膠囊的紅外表征 通過對比烯禾啶原藥和微膠囊的紅外光譜圖，表征烯禾啶的包覆情況。

2 結(jié)果與討論

2.1 尿素－甲醛量比（U／F）對微膠囊結(jié)構(gòu)和緩釋性能的影響

尿素與甲醛的量比不同，對烯禾啶微膠囊的結(jié)構(gòu)和緩釋性均有影響。在其他條件不變的情況下，分別合成了3種不同U／F的烯禾啶微膠囊試樣，進(jìn)行熱失重對比試驗(yàn)，結(jié)果見圖1，從圖1看出，U／F＝1∶1時(shí)，在50～80℃范圍，微膠囊熱失重急劇，失重曲線斜率較大，說明囊芯在此溫段受熱揮發(fā)較快。這是由于在尿素、甲醛的預(yù)聚反應(yīng)階段，反應(yīng)介質(zhì)pH＝7～8時(shí)，尿素與甲醛反應(yīng)可得一羥甲基脲或二羥甲基脲，當(dāng)U／F＝1∶1時(shí)，產(chǎn)物多為一羥甲基脲，一羥甲基脲相互反應(yīng)，只能得到直線狀的聚亞甲基脲：

圖1 不同U／F的MC熱失重對比圖

用此預(yù)聚物包覆囊芯，微膠囊產(chǎn)品量少，且結(jié)構(gòu)松散，囊芯是通過高分子交聯(lián)網(wǎng)眼向外擴(kuò)散緩釋的，結(jié)構(gòu)較松散的微膠囊壁材對囊芯的擴(kuò)散阻力較低，微膠囊的釋放速率增大，緩釋性較差；當(dāng)U∶F＝1∶2.0時(shí)，參與反應(yīng)的甲醛量多，一部分一羥甲基脲可與多余的甲醛再反應(yīng)，生成二羥甲基脲和少量的三羥甲基脲，其分子中存在較多的游離羥甲基、亞氨基等活性基團(tuán)，分子間脫水可形成水溶性的線型或支鏈型相對低分子質(zhì)量物，它們繼續(xù)縮聚最后得到由羥甲基和亞氨基反應(yīng)形成的亞甲基的體形網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)：

參與反應(yīng)的甲醛量多，生成的二羥甲基脲亦多，交聯(lián)度亦高，固化后微膠囊結(jié)構(gòu)緊密，圖2為微膠囊的SEM圖，可以發(fā)現(xiàn)微膠囊呈球形顆粒，表面光滑無孔，說明包埋較完全，囊芯物質(zhì)的釋放將主要依賴于高分子的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和高分子鏈的柔性伸展，微膠囊熱失重曲線斜率變化緩慢（圖1），說明芯材釋放緩慢，微膠囊的緩釋性較強(qiáng)。當(dāng)U∶F＝1∶3時(shí)，產(chǎn)品中未反應(yīng)的游離甲醛含量過大，微膠囊固化后收縮性大，致使微膠囊表面出現(xiàn)凹陷甚至開裂，導(dǎo)致其緩釋性降低。因此，選擇尿素甲醛量比 U∶F＝1∶2較好。

2.2 芯皮比對MC包封率及緩釋性能的影響

在烯禾啶微囊化過程中，芯皮比直接影響了微囊的包封率及緩釋性。作者在相同的工藝條件下，分別合成了4種不同芯皮比的微囊粒劑，其包封率情況見圖3。當(dāng)m（烯禾啶）∶m（尿素＋甲醛）＝1∶0.5時(shí)，發(fā)現(xiàn)聚合結(jié)束后，反應(yīng)體系表面浮有一層油滴，表明包埋不徹底，存在有未被包覆的芯材，壁材存在較大的孔隙，產(chǎn)品經(jīng)測試，包封率為39.1%，烯禾啶受熱后很快由孔隙揮發(fā)，故其熱失重曲線前期失重急劇，緩釋性較差（圖4）；當(dāng)m（烯禾啶）∶m（尿素＋甲醛）＝1∶2時(shí)，微膠囊的包封率較低為23.8%，熱失重緩慢，緩釋性較好，從圖3和圖4可以看出芯皮比為1∶1.5的樣品，包封率較高為30.6%，緩釋性較好，所以，選定芯皮比為1∶1.5。

圖2 表面結(jié)構(gòu)緊密的烯禾啶微囊的SEM圖

圖3 不同芯皮比對MC包封率的影響

圖4 不同芯皮比微膠囊的熱失重曲線圖

2.3 縮聚反應(yīng)終點(diǎn)pH對MC結(jié)構(gòu)的影響

由尿素和甲醛在一定pH下生成的一羥甲脲和二羥甲脲脫水而形成的水溶性線性低分子預(yù)聚體，由于分子中存在游離羥甲基、氨基、亞氨基等活性基團(tuán)，在酸性條件下易于進(jìn)行縮聚反應(yīng)，有利于分子鏈的增長和交聯(lián)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的形成。若在堿性條件下反應(yīng)，羥甲基之間不直接反應(yīng)形成亞甲基鍵，而主要形成二亞甲基醚鍵，降低了活性基團(tuán)的活性，致使反應(yīng)速度相當(dāng)慢。不同縮聚終點(diǎn)pH對微膠囊結(jié)構(gòu)的影響見表1。試驗(yàn)表明，終點(diǎn)pH越低，三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)越趨緊密，形成的微膠囊越堅(jiān)固。若終點(diǎn)pH大于5，則形成的微膠囊結(jié)構(gòu)較松散，見圖5；控制終點(diǎn)pH在3.0以下，形成的微膠囊結(jié)構(gòu)緊密，如圖2所示。終點(diǎn)pH太低，烯禾啶在強(qiáng)酸環(huán)境中會(huì)部分酸解，影響藥效，故選用終點(diǎn)pH為3.0。

圖5 表面結(jié)構(gòu)松散的SEM圖

表1 縮聚反應(yīng)終點(diǎn)pH對MC結(jié)構(gòu)的影響

2.4 烯禾啶微膠囊的紅外表征

圖6為烯禾啶的紅外光譜圖。由圖6看出烯禾啶具有的特征峰包括：C＝O與C＝C呈共軛形成的在1 640cm－1～1 590cm－1處強(qiáng)的吸收峰，C＝N－在1 690cm－1～1 640cm－1處形成尖銳的吸收峰。圖7為脲醛樹脂烯禾啶微囊粒劑的紅外光譜圖。從圖7看出，在2 969cm－1處是CH伸縮振動(dòng)的吸收，1 644cm－1處是酰胺鍵中CO的伸縮振動(dòng)的強(qiáng)吸收峰，1 552cm－1處是酰胺鍵中CN伸縮振動(dòng)的吸收峰，3 332cm－1處是NH和OH伸縮振動(dòng)的吸收峰，但在1 053cm－1處OH的特征峰較弱，說明樹脂中OH較少，由此可知，3 332cm－1處主要是NH的吸收峰。由2 969、3 332、1 644、1 552cm－1處的4個(gè)峰可以確定微膠囊脲醛樹脂囊壁已經(jīng)形成，反應(yīng)單體中甲醛略微過量，故第1步加成反應(yīng)產(chǎn)物應(yīng)主要是二羥甲基脲，所以羥甲基含量少，說明樹脂有很大程度的交聯(lián)。而在1 150～1 060cm－1處沒有強(qiáng)吸收峰，說明交聯(lián)鏈中沒有醚鍵。從圖7可以看到烯禾啶的特征峰減弱。綜合以上分析可以說明脲醛樹脂有較高的交聯(lián)度，并已經(jīng)包覆了烯禾啶。

圖6 烯禾啶農(nóng)藥的紅外光譜圖

圖7 脲醛樹脂烯禾啶微囊的紅外光譜圖

3 結(jié)論

用原位聚合法制備脲醛樹脂烯禾啶微囊粒劑，可有效減少有機(jī)溶劑的浪費(fèi)和對環(huán)境的污染，還可以控制烯禾啶有效成分緩慢釋放，延長持效期，提高有效成分穩(wěn)定性。試驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)單體量比為n（尿素）∶n（甲醛）＝1∶2.0，芯皮比為1∶1.5，縮聚反應(yīng)終點(diǎn)pH 為3.0，可制得結(jié)構(gòu)緊密、包封率為30.6%、粒徑分布均勻且平均粒徑在2μm左右的球形緩釋性固體微膠囊。

［1］劉伊玲，惠玉虎，劉文芝，等.稀禾定土壤處理的除草效果及其活性降解物的研究［J］.雜草學(xué)報(bào)，1989，3（3）：1－9.

［2］李玉新，敖聰聰.微膠囊化技術(shù)及農(nóng)藥微膠囊劑［J］.農(nóng)藥，1998，37（7）：4－7.

［3］胡笑形.我國農(nóng)藥工業(yè)的現(xiàn)狀與發(fā)展方向［J］.農(nóng)藥，1998，37（6）：7－10.

［4］臺(tái)立民，劉東雪，沈永嘉.化學(xué)型農(nóng)藥緩釋劑［J］.農(nóng)藥，2000，39（6）：5－13.

［5］王嬙，龔黨生，侯春青.稀禾定原藥的高效液相色譜分析［J］.農(nóng)藥，2001，40（10）：15－16.

［6］王奎濤，葛艷蕊，馮薇，等.玫瑰香精微膠囊緩釋性的影響因素研究［J］.日用化學(xué)工業(yè)，2005，35（6）：368－370.