長期小劑量阿奇霉素治療支氣管擴張癥的療效觀察

顧曉花, 沈 策

支氣管擴張癥(支擴)是常見的呼吸系統疾病,也是導致呼吸道疾病死亡的重要原因[1]。支擴是慢性氣道炎癥引起的支氣管不可逆擴張,主要表現為反復咳嗽、咳痰、呼吸困難或反復咯血。支擴極易合并感染,常見病原體有銅綠假單胞菌、分枝桿菌、流感嗜血桿菌和真菌等,治療方面除了既往的抗感染治療外,大環內酯類抗生素的免疫調節治療方面近來也引起相當的重視。我們收治了2007年7月至2008年8月期間的支擴合并感染的患者,予小劑量阿奇霉素治療6個月,發現效果良好,現報道如下。

材料與方法

一、研究對象

(一)病例選擇 共入選患者35例,男25例,女10例,年齡39～73歲。

(二)入選標準 ①病例選自門診及住院的支擴患者,有反復咳嗽、咳痰或合并咯血癥狀;②胸部CT檢查證實為支擴;③FEV1占預計值 40%～80%;④血氣分析無呼吸衰竭表現(即PaO2＞60 mmHg,PaCO2＜50 mmHg);⑤依從性良好,能完成觀察周期并配合治療。

(三)排除標準 ①嚴重的呼吸衰竭需機械通氣治療者;②重度肺源性心臟病伴心力衰竭者;③合并其他臟器嚴重疾病,如嚴重冠心病、高血壓、未控制的糖尿病、肝腎功能不全等;④肺功能FEV1占預計值小于40%。

二、研究方法

(一)治療方法 入選病例在就診時均予經驗性抗生素治療,包括阿莫西林、哌拉西林、頭孢他啶、頭孢哌酮、左氧氟沙星和莫西沙星等,治療1周癥狀好轉以后停用靜脈補液,加用口服阿奇霉素,劑量為每周2次,每次250 mg,維持治療6個月。期間若有急性加重需到醫院就診或增加隨訪次數,并可酌情加用抗生素、化痰藥、止咳藥(如累計使用阿奇霉素之外的抗生素超過8周需剔除)。6個月后進行療效觀察。

急性加重評定標準參考Kim等[2]的標準,至少滿足以下9項中的4項：①痰量或痰色的改變;②呼吸困難加重;③咳嗽加重;④發熱;⑤喘息加重;⑥全身情況不適或活動量明顯下降;⑦肺功能減退;⑧胸部影像學上可見肺部病灶的進展;⑨肺部聽診的變化。

(二)觀察項目

1.治療開始半年內急性加重的次數(以病歷卡記錄及隨訪記錄為準)、痰量的變化、痰細菌學培養的結果、肺功能的變化(采用德國耶格公司的肺功能儀)。

2.回顧治療前半年內(未用阿奇霉素治療)的急性加重次數(以病歷卡就診記錄為準)及開始治療時的每日平均咳痰量。

三、統計學方法

結 果

一、治療前后急性加重次數和痰量的變化

所有患者完成了隨訪,無患者退出或被剔除。阿奇霉素治療半年中患者的急性加重次數較治療前的半年里明顯減少,自覺咳嗽、咳痰、氣促、發熱等癥狀改善;觀察期間平均加重次數由治療前的4.0次減少為2.2次,前后兩組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。治療半年后記錄的平均每日咳痰量較開始治療時亦明顯減少,咳痰量由治療前的每日0.068 L減少為0.034 L,前后兩組比較差異有統計學意義(P＜0.01)。

二、治療前后痰培養結果的變化

入選患者使用阿奇霉素治療半年后復查痰培養(晨起漱口后的第1口深部咳出的痰液),發現痰液微生物學的細菌譜發生了變化,痰培養的總體陽性率降低,尤其銅綠假單胞菌的陽性率明顯降低(見表1)。

表1 治療前后痰細菌學檢查結果比較Table 1.Change of sputum culture results after therapy

三、治療前后肺功能的變化

患者治療前后檢查肺功能發現反映小氣道功能的肺功能指標明顯改善(見表2)。

表2 治療前后肺功能的變化Table 2.Change of lung function following therapy

討 論

支擴是一種氣道破壞性慢性炎癥性疾病,病因目前仍不明確,研究表明遺傳相關性疾病(如肺囊性纖維化)、免疫缺陷性疾病(如AIDS)、風濕性疾病或慢性阻塞性肺疾病等均可引起支擴表現[3]。臨床表現主要為咳黏性、膿性或者韌性的痰液,痰量與呼吸道功能減退密切相關[4]。治療方面主要分為急性加重期的突擊治療和緩解期的維持治療。支擴患者較多合并銅綠假單胞菌感染,本研究也觀察到了此現象,隨著銅綠假單胞菌感染減少,患者的癥狀也有改善。故目前對于支擴患者急性期的抗生素治療策略是必須使用對銅綠假單胞菌有抗菌活性的抗菌藥物,尤其是對那些初始使用其他抗生素治療效果不佳的患者。其具體機制可能是阿奇霉素能抑制銅綠假單胞菌產生很多毒性物質,如外毒素、蛋白酶、生物膜形成、黏附運動等[5-6],從而抑制了細菌的活力。

本研究同時發現阿奇霉素亦能減少氣道其他細菌的定植和繁殖,如金葡菌、肺炎克雷伯菌和鮑曼不動桿菌等,目前沒有對于細菌本身作用機制的相關報道,可能與大環內酯類抗生素對氣道上皮的炎癥因子(如IL-6,IL-8,TNF-α等)、防御素、黏附分子、上皮-黏膜屏障等均有調節作用[7],從而改變宿主的免疫功能有關。但由于本研究收集例數相對偏少,痰培養陽性率偏低,故有待進一步臨床觀察了解阿奇霉素對細菌的作用。

而對于急性期后的維持治療,很多研究都有類似的觀點,即需要長期使用抗生素來抑制氣道細菌的增殖。但是諸多臨床經驗表明長期預防性使用抗菌藥物會有較多不良反應和形成抗菌藥物耐藥,且不會改善患者的肺功能。但是大環內酯類抗生素的獨特作用機制卻能實現這個目標。近來研究表明大環內酯類抗生素能改善支擴患者的臨床癥狀并且能減緩肺功能的惡化[8],而并未發現其嚴重的不良反應或耐藥產生。這與本研究觀察到的現象是一致的。本研究觀察到長期小劑量阿奇霉素能減少痰量、減少急性加重次數并能提高支擴患者的肺功能,主要表現在FEV1、PEF等小氣道指標,這可能與抑制氣道上皮來源的基質金屬蛋白酶有關[9],也可能與減少氣道分泌物后減輕小氣道阻塞性病變有關。

當然,除了口服大環內酯類抗生素作為維持治療的方案,吸入氣道擴張劑和皮質激素對于支擴患者的癥狀和肺功能的改善亦可能有益處,盡管作用機制不盡相同,目前這些并未在本研究中探及。

關于大環內酯類抗生素治療支擴等氣道慢性炎癥的具體作用機制目前仍不是很清楚,但阿奇霉素等大環內酯抗生素對于支擴等疾病的治療中可能通過抑制細菌毒力和對宿主的免疫調節作用而改善氣道慢性炎癥,從而改善通氣功能,因此長期小劑量口服阿奇霉素治療支擴在臨床上是可行的;具體內在機制有待進一步研究和探討。

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