硫辛酸和彌可保治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的研究

張 穎，彭永德

（上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院內分泌科，糖尿病研究室，上海 200080）

糖尿病神經(jīng)病變（diabetic neuropathy）是糖尿病最常見、最復雜的并發(fā)癥[1]。雖然積極的血糖控制是預防糖尿病神經(jīng)病變發(fā)生的關鍵，但卻很難逆轉已存在的病變。目前認為其發(fā)生與代謝紊亂、非酶糖基化、微血管病變引起的神經(jīng)缺血低氧等因素有關，臨床以疼痛、麻木及感覺減退為主，嚴重者可引起自發(fā)性疼痛，表現(xiàn)為晨輕暮重，疼痛劇烈時嚴重影響患者的生活質量。雖然良好的血糖控制可延緩糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生，但對于已經(jīng)發(fā)生的神經(jīng)病變目前尚缺乏療效顯著的治療手段。

臨床上甲鈷胺（彌可保，Mecobalamin）對糖尿病神經(jīng)病變有一定的療效，但治療效果尚不能令人滿意。研究顯示，線粒體超氧化物產(chǎn)生過多是導致包括糖尿病慢性并發(fā)癥的共同機制。因此，近幾年，臨床上使用α-硫辛酸（α-lipoic acid）治療糖尿病神經(jīng)病變患者，且收到較滿意的效果[2]。本研究通過對比靜脈使用彌可保或硫辛酸前、治療2周后及兩組間患者血糖、糖化血紅蛋白水平、癥狀總評分、神經(jīng)傳導速度等指標的變化，以更好地評估彌可保和硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

伴有不同程度的糖尿病周圍神經(jīng)病變的2型糖尿病患者共40例，排除其他原因所致的周圍神經(jīng)病變，隨機分為硫辛酸治療組和彌可保治療組，每組各20例。硫辛酸組中，男11例，女9例；彌可保組中，男10例，女10例。兩組患者的性別構成、年齡、糖尿病病程、糖化血紅蛋白比較，差異均無統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 兩組患者一般情況比較（x±s）

1.2 方法

硫辛酸組：硫辛酸靜脈滴注，600 mg/d，用藥2周；彌可保組：彌可保靜脈滴注，500μg/d，用藥2周。在治療期間，保持兩組患者血糖、血壓的穩(wěn)定。兩組糖尿病患者，均于治療前晨起靜脈采血測定血糖、血電解質、肝腎功能、糖化血紅蛋白，進行神經(jīng)癥狀評分，并測定神經(jīng)傳導速度。治療過程中每天監(jiān)測血糖、血壓，同時觀察記錄兩組患者在治療過程中出現(xiàn)的副作用。共治療2周，治療結束后重復進行開始時的項目檢測。

1.3 統(tǒng)計學處理

研究中所得計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

兩組患者治療后與治療前空腹血糖、糖化血紅蛋白、腓淺神經(jīng)傳導速度、癥狀評分比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2、3。兩組間治療后的空腹血糖、糖化血紅蛋白、腓淺神經(jīng)傳導速度、癥狀評分、肝腎功能比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表 4。

由運動和感覺癥狀（包括陰性和陽性癥狀）測驗所得的評分是評估神經(jīng)病變癥狀的獨立指標。治療后較治療前無論是陽性癥狀（如刺痛、燒灼感、感覺過敏或麻木等），還是陰性癥狀（痛、溫、觸覺喪失），均較基線水平有顯著改善（P＜0.01）。見表 2、3。

表2 硫辛酸組治療前后各項指標比較（x±s）

表3 彌可保組治療前后各項指標比較（x±s）

表4 兩組治療后各項指標比較（x±s）

3 討論

糖尿病神經(jīng)病變是常見并發(fā)癥之一，可累及包括自主神經(jīng)和周圍神經(jīng)在內的所有神經(jīng)，尤以下肢的感覺神經(jīng)最早受累，出現(xiàn)麻木、自發(fā)性疼痛、感覺異常等各種臨床癥狀，累及自主神經(jīng)時可出現(xiàn)出汗異常、殘余尿增多、直立性低血壓、腹瀉與便秘交替等癥狀。糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病率高，治療效果欠佳，且嚴重影響患者的生活質量，亟待有更有效的藥物進行治療。目前對糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機制尚未完全闡明，較公認的為與血管障礙、代謝紊亂及神經(jīng)營養(yǎng)因子減少有關，導致以階段性脫髓鞘為主要病理改變的神經(jīng)纖維脫髓鞘改變及變性壞死。

彌可保通過自身甲基化的功能，參與體內甲基轉移作用，從而促進神經(jīng)組織內的核酸、蛋白質及脂肪的新陳代謝，加速DNA、RNA的合成，并通過促進髓鞘的主要構成脂質——卵磷脂的合成，加快修復損傷的神經(jīng)組織，因而起到改善神經(jīng)組織傳遞及代謝障礙的作用。此外，該藥還具有抑制神經(jīng)組織異常興奮傳導的作用。因此，被廣泛地應用于臨床。

α－硫辛酸是一種強力的抗氧化劑[3]，可強效清除氧自由基、再生體內其他抗氧化劑、螯合金屬離子，同時抑制脂質過氧化、增加神經(jīng)營養(yǎng)血管血流量、改善神經(jīng)傳導速度，還可以阻斷蛋白質糖基化，緩解糖尿病相關的神經(jīng)性疼痛。另外，還能增加神經(jīng)Na+-K+-ATP酶活性，保護血管內皮功能。在實驗性糖尿病和人體中硫辛酸均被證實可預防神經(jīng)傳導異常，改善神經(jīng)傳導特性、神經(jīng)內微循環(huán)和神經(jīng)細胞Na+-K+-ATP酶活性，因此可以改善神經(jīng)病變的陽性感覺癥狀[4]。有研究對包括1 258例受試者在內的4項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組臨床試驗進行了薈萃分析，結果顯示，α-硫辛酸600 mg/d、靜脈滴注3周，可顯著改善各種糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床癥狀，尤其以疼痛和麻木改善最為顯著，并增加神經(jīng)反應性和傳導速度[5]。

本研究通過應用綜合神經(jīng)病變四項陽性感覺癥狀指標的總癥狀評分作為主要終點指標來評價藥物對糖尿病神經(jīng)病變的作用[6]。研究提示，靜脈應用硫辛酸或彌可保2周均可明顯改善神經(jīng)病變的臨床癥狀（疼痛、麻木感、感覺異常和燒灼感）。筆者認為，無論神經(jīng)病變查體結果或神經(jīng)損害程度為何，這四項癥狀本身就能嚴重傷害患者的健康狀態(tài)，影響患者的生活質量。有研究認為，神經(jīng)病變陽性感覺癥狀是獨立于陰性癥狀（痛、溫、觸、位置、振動覺等其他感覺喪失）而存在的。作為臨床醫(yī)生，我們評判藥物的療效不僅僅是神經(jīng)傳導速度的改善，還有患者主觀癥狀的好轉。本研究中，兩組患者的陽性感覺癥狀評分及神經(jīng)傳導速度均較治療前有所改善，且兩組治療后各項指標間差異無統(tǒng)計學意義，說明硫辛酸和彌可保均對糖尿病周圍神經(jīng)病變有一定的治療效果，且對糖尿病的疼痛癥狀均能起到緩解作用。

另外，在臨床上我們發(fā)現(xiàn)，在某些初發(fā)的多發(fā)性神經(jīng)病變患者中，陽性癥狀可以非常明顯，但神經(jīng)系統(tǒng)查體及神經(jīng)傳導速度檢查可僅有少許異常甚至正常。此后，隨著神經(jīng)病變的進一步發(fā)展，陽性感覺癥狀逐漸減退，陰性癥狀和神經(jīng)損害可能進一步明顯與惡化。而且，我們還注意到陽性感覺癥狀比陰性癥狀更讓人苦惱，會迫使患者就診以求緩解疼痛，并且比陰性癥狀或神經(jīng)損害更容易影響患者的工作、生活及社會責任，甚至引起精神癥狀[7-8]。這類患者如果使用彌可保治療，不僅不能減輕疼痛，有一部分患者還有癥狀加劇的主訴，而此類患者經(jīng)使用硫辛酸后癥狀有較大程度的緩解。這些神經(jīng)病變陽性癥狀被認為是由于細纖維感覺神經(jīng)受損所致。雖然鎮(zhèn)痛劑、抗癲癇藥及安定藥可以緩解神經(jīng)病變陽性感覺癥狀，但是通過其他機制，如改善神經(jīng)病理生理狀況，也可以改善這些癥狀，這可能與硫辛酸的抗氧化作用有關。動物實驗和組織培養(yǎng)的研究表明，自由基介導的氧化應激與糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變的發(fā)生有關，可以引起神經(jīng)血管損傷，從而導致神經(jīng)細胞內低氧，繼而出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙。應用生理性的抗氧化劑，包括硫辛酸（強力親脂性自由基清除劑），提供了一個潛在的治療基礎。糖尿病患者外周神經(jīng)也存在氧化應激的跡象。糖尿病中造成氧化應激的原因可能有幾種，包括糖化作用、過渡金屬區(qū)隔化的喪失以及糖尿病組織細胞出現(xiàn)的低氧狀態(tài)，導致患者體內的脂質氫過氧化物水平、DNA加合物水平、羰基蛋白水平增加。硫辛酸由于有抗氧化作用，特別適于防治由氧族、氮族的活潑產(chǎn)物過盛而引起的糖尿病并發(fā)癥。在糖尿病后期并發(fā)癥的處理中，治療神經(jīng)疼痛癥狀和改善生活質量也同樣具有很突出的作用。

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