抗癲癇藥物對(duì)癲癇兒童血清性激素水平影響的研究

王 葳 王春雨 曲美玲 于淑杰 沈乃霞 李俊梅

哈爾濱市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（150010）

抗癲癇藥物（antiepileptic，AEDs）對(duì)于成人癲癇患者下丘腦-垂體-性腺軸的影響，國(guó)內(nèi)外已有相關(guān)研究及報(bào)道[1,2]，但對(duì)于癲癇兒童此方面的報(bào)道較少。本文通過(guò)總結(jié)125例癲癇兒童在不同性別、不同療程、單藥或聯(lián)合用藥的情況下，患兒體內(nèi)血清性激素水平的變化，從而探討AEDs對(duì)癲癇患兒生殖內(nèi)分泌的功能是否有影響，為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 分組

治療組的患者選自2008年1月至2010年1月哈爾濱市兒童醫(yī)院癲癇門診就診的癲癇兒童。診斷標(biāo)準(zhǔn)符合國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟1989年的分類標(biāo)準(zhǔn)[3]。其中男孩66 例、女孩59 例。年齡：1～3歲45例、～7歲46例、～14歲34例。根據(jù)服用ADEs的種類不同分為VPA組40例、TPM組32例、LEV組38例、聯(lián)合用藥組(VPA+TPM、VPA +LEV、TPM+ LEV)15例。各組均按常規(guī)方法和劑量給與治療。同時(shí)配合檢測(cè)患兒身高、體質(zhì)量、骨齡、副性征、卵巢子宮以及睪丸超聲等。此外設(shè)對(duì)照組30例，為哈爾濱市兒童醫(yī)院院兒童保健中心體檢的兒童，男孩17例，女孩13例，年齡1～14歲。

1.2 檢測(cè)血清性激素方法

各組均需采集清晨空腹靜脈血2mL備用，應(yīng)用ADVIACentaur全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀進(jìn)行性激素檢測(cè)。其中治療組的患兒要求在停止抽搐發(fā)作72h以上采血，并在治療前、治療后6、12個(gè)月以上分別采血，做血清激素6項(xiàng)PRGE、PRL、PSHA、LH、TSTO、E2等的水平檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SAS 9.1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，不同組間協(xié)方差分析，統(tǒng)計(jì)均值±標(biāo)準(zhǔn)誤，P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 單藥組、聯(lián)合用藥組與對(duì)照組血清性激素水平比較

各組TSTO有不同程度升高：與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；VPA組E2降低（P＞0.05）、TPM組E2升高（P＜0.05），其余各組E2升高（P＞0.05）；各組其余4項(xiàng)血清性激素水平無(wú)明顯變化；各組之間性激素比較沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 不同抗癲癇藥給藥后血清性激素水平與對(duì)照組比較(±SE)

表1 不同抗癲癇藥給藥后血清性激素水平與對(duì)照組比較(±SE)

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05

2.2 各組服藥6、12個(gè)月不同療程患兒性激素水平的檢測(cè)中，只有TSTO、E2有不同變化，見表2。

表2 不同抗癲癇藥應(yīng)用不同時(shí)間血清性激素水平(±SE)

表2 不同抗癲癇藥應(yīng)用不同時(shí)間血清性激素水平(±SE)

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05

①服藥6、12個(gè)月各組TSTO有不同程度升高，與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；12與6個(gè)月比較TSTO有升高趨勢(shì)，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。②服藥6、12個(gè)月各組E2有不同程度改變。與對(duì)照組比較：VPA組E2降低（P＞0.05）、TPM組E2升高（P＜0.05）、其余各組E2有升高（P＞0.05）。③12和6個(gè)月比較，各組E2有改變趨勢(shì)，但二者沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 本組性激素水平的變化在性別上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與年齡大小無(wú)相關(guān)性，此期間激素水平趨于平穩(wěn)。

3 討 論

近年來(lái)有學(xué)者做了關(guān)于AEDs與性激素相關(guān)性的研究，分別比較了應(yīng)用和未應(yīng)用AEDs成人男女患者性激素水平的變化，證實(shí)了AEDs對(duì)于性激素的影響[4]。對(duì)于癲癇兒童此方面的報(bào)道較少。AEDs影響性激素的機(jī)制，目前認(rèn)為與肝酶誘導(dǎo)系統(tǒng)有關(guān)；另一方面增加結(jié)合蛋白的合成，加速性激素的代謝，從而改變體內(nèi)有生物活性的性激素的水平；同時(shí)對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸亦有一定的影響，增加或者抑制性激素的分泌[5]。國(guó)外也有資料表明，AEDs主要通過(guò)影響肝酶的活性以及性激素結(jié)合球蛋白的濃度等機(jī)制影響性激素水平[6]。

AEDs可影響多種性激素水平，其中研究較多的是影響TSTO和E2。有研究顯示[7]，有些AEDs可直接抑制性腺合成TSTO使游離睪丸酮（FT）減少，激活促性腺激素，使性腺激素結(jié)合蛋白(SHBG)合成增多，繼而使睪丸代償性產(chǎn)生睪丸酮，使TSTO增加。女性患者的雌二醇水平升高可能與AEDs的應(yīng)用有關(guān)[8]。

本文研究結(jié)果顯示，AEDs主要影響了兒童TSTO和E2，其余4項(xiàng)性激素沒(méi)有明顯變化，與成人此方面的報(bào)道有些不同，成人改變更多是LH、PRL。并且本組性激素水平的變化在性別上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與年齡大小無(wú)相關(guān)性，分析原因?yàn)閮和似陂g激素水平趨于平穩(wěn)。本文各組AEDs影響TSTO和E2的機(jī)制可能與上面所述AEDs的作用機(jī)制有關(guān)。其中LEV作為新型AEDs.在結(jié)構(gòu)上與現(xiàn)有的AEDs不同。該藥與血清性激素水平相關(guān)性的研究，目前尚無(wú)關(guān)于人類的研究報(bào)道。Svalheim等[9]研究發(fā)現(xiàn)，LEV可以導(dǎo)致Wistar大鼠血清雌二醇、孕酮、卵泡雌激素濃度下降，睪酮濃度明顯升高，對(duì)LH的濃度無(wú)影響。國(guó)內(nèi)有實(shí)驗(yàn)研究[10]，應(yīng)用LEV對(duì)幼年和成年大鼠卵巢功能具有一定的影響，這些研究提示我們同樣要注意應(yīng)用LEV對(duì)患兒血清性激素水平的影響。

本文研究長(zhǎng)時(shí)限服用AEDs對(duì)TSTO和E2有一定的影響，對(duì)其他各項(xiàng)性激素影響不大。提示我們?cè)谂R床合理應(yīng)用AEDs的同時(shí)，也要注意定期檢測(cè)血清性激素水平的變化。

綜上所述，本文通過(guò)探討癲癇兒童在服用AEDs治療后性激素水平的變化，提示AEDs對(duì)癲癇患兒下丘腦-垂體-性腺軸可能有潛在的影響。在治療癲癇的同時(shí)監(jiān)測(cè)患兒血清性激素有一定的必要性。由于本研究的樣本量較小，還需做進(jìn)一步的研究，對(duì)于AEDs影響性激素的機(jī)制也還需做進(jìn)一步的探討，為臨床合理用藥提供更有利的科學(xué)理論依據(jù)。

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