微波輻射合成對嗎啉硫代酰甲基聯苯

呂早生，郭官安，袁向利，賈偉偉，張琳涵

(武漢科技大學化學工程與技術學院，湖北 武漢 430081)

對嗎啉硫代酰甲基聯苯是合成非甾體抗炎藥聯苯乙酸的重要中間體。聯苯乙酸作為一種消炎鎮痛藥廣泛應用于肌肉痛、肩周炎、腱周炎、腱鞘炎、外傷后腫痛疼痛、變形性關節炎等的鎮痛消炎[1]。

目前，國內合成對嗎啉硫代酰甲基聯苯主要是用聯苯乙酮、硫和嗎啉在常規加熱的條件下合成[2，3]，該方法反應時間長達4～7 h。作者在此采用微波加熱法[4～6]合成對嗎啉硫代酰甲基聯苯，反應時間大大縮短，僅需幾分鐘即可完成。

1 實驗

1.1 試劑與儀器

聯苯乙酮，自制；嗎啉、硫，均為分析純。

MILESTONE STAR S型微波反應器，Agilent 1100型高效液相色譜儀。

1.2 合成方法

稱取聯苯乙酮2.0000 g(0.0102 mol)、硫1.1424 g(0.0357 mol)置于100 mL的圓底燒瓶中，再用針管吸取嗎啉1.33 mL (0.0153 mol)加入圓底燒瓶。放入攪拌磁子。將圓底燒瓶置于微波反應器中，開啟冷凝回流，在900 W下加熱回流3 min后將圓底燒瓶取出。將15 mL甲醇加入圓底燒瓶中，加熱回流使產物完全溶解，再加入0.2 g活性炭脫色0.5 h后趁熱將活性炭濾去。濾液冷卻析出結晶，抽濾，烘干，得對嗎啉硫代酰甲基聯苯粗品。再用甲醇重結晶即得對嗎啉硫代酰甲基聯苯精品。采用高效液相色譜測定精品的純度，從而計算對嗎啉硫代酰甲基聯苯的收率。

2 結果與討論

2.1 核磁共振譜分析(圖1)

圖1 對嗎啉硫代酰甲基聯苯的1HNMR圖譜

由圖1可知，對嗎啉硫代酰甲基聯苯的1HNMR數據如下：δ，ppm： 3.43～3.45(2H，m，Ar-CH2-)，3.62～3.74(4H，m，嗎啉環上和氮原子相鄰的H)，4.21～4.33(4H，m，嗎啉環上和氧原子相鄰的H)，7.41～7.65(9H，m，Ar-H)。

2.2 微波輻射功率對反應的影響

固定反應時間為10 min、硫和聯苯乙酮的摩爾比為2.0∶1.0、嗎啉和聯苯乙酮的摩爾比為3.0∶1.0，微波輻射功率分別為100 W、300 W、500 W、700 W、900 W、1200 W，考察微波輻射功率對收率的影響，結果如圖 2 所示。

圖2 微波輻射功率對收率的影響

由圖2可看出，收率隨著微波輻射功率的增大而升高；當微波輻射功率超過900 W后，收率急劇下降。這是因為，微波輻射功率太低時，溫度達不到反應所需的最佳溫度；隨著微波輻射功率的增大，反應體系的溫度越來越高，因而在100～900 W范圍內，收率會隨著微波輻射功率的增大而升高；當功率繼續增大時，反應體系的溫度會升得很高，甚至超過反應物嗎啉的沸點，此時嗎啉的損失加大，另外，在實驗中觀察到隨著微波輻射功率的增大，產物的顏色也越來越深，甚至出現了結焦現象，副產物的量大大增加，收率急劇下降。

2.3 硫和聯苯乙酮摩爾比對反應的影響

固定微波輻射功率為900 W，其它條件同2.2，硫和聯苯乙酮的摩爾比變化范圍選定為(0.8～5.0)∶1.0，以0.7為一個區間進行實驗，考察硫和聯苯乙酮摩爾比對收率的影響，結果如圖3 所示。

圖3 硫和聯苯乙酮摩爾比對收率的影響

由圖3可看出，收率隨著硫和聯苯乙酮摩爾比的增大而升高；當硫和聯苯乙酮摩爾比大于3.6∶1.0時，收率隨之降低并最終趨于穩定。這是因為，微波輻射功率為900 W時，約1 min后，反應體系的溫度就會超過硫的熔點，隨著硫用量的加大，反應物在磁子的高速攪拌下，硫、聯苯乙酮和嗎啉分子間碰撞的幾率就會隨之增大，對嗎啉硫代酰甲基聯苯的收率相應升高；當硫用量超過一定限度時，由于副產物的量增加，對嗎啉硫代酰甲基聯苯的收率反而降低。

2.4 嗎啉和聯苯乙酮摩爾比對反應的影響

固定微波輻射功率為900 W，其它條件同2.2，嗎啉和聯苯乙酮的摩爾比變化范圍選定為(0.8～4.8)∶1.0，以1.0為一個區間進行實驗，考察嗎啉和聯苯乙酮摩爾比對收率的影響，結果如圖4 所示。

圖4 嗎啉和聯苯乙酮摩爾比對收率的影響

由圖4可看出，收率隨著嗎啉和聯苯乙酮摩爾比的增大而升高；當嗎啉和聯苯乙酮摩爾比大于1.8∶1.0時，收率降低并最終趨于穩定。這是因為，微波輻射功率為900 W時，約1 min后，溫度就會超過所有反應物的熔點，隨著嗎啉用量的增加，反應物在磁子的高速攪拌下，嗎啉、硫和聯苯乙酮分子之間碰撞的幾率相應增大，對嗎啉硫代酰甲基聯苯的收率就會隨著嗎啉用量的增加而升高；當嗎啉大幅過量時，副產物的量也會增加，對嗎啉硫代酰甲基聯苯的收率反而降低。

2.5 微波輻射時間對反應的影響

固定微波輻射功率為900 W，其它條件同2.2，反應時間的變化范圍選定為2～14 min，以3 min為一個變化區間進行實驗，考察微波輻射時間對收率的影響，結果如圖5所示。

圖5 微波輻射時間對收率的影響

由圖5可看出，當微波輻射時間為2～5 min 時，收率大幅上升；微波輻射時間為5～14 min時，收率趨于穩定。這是因為，微波輻射功率為900 W時，約1 min后，反應體系溫度就能超過聯苯乙酮的熔點(116～118℃)和硫的熔點(115℃)，這樣反應物分子在磁子的高速攪拌下，相互間碰撞的幾率很大。在反應初期，反應體系中反應物濃度較大，反應物分子接觸幾率很大，產物的收率隨微波輻射時間的延長而迅速提高；反應5 min以后，反應體系中的反應物基本反應完全，再延長微波輻射時間，收率基本保持不變。

2.6 正交實驗(表1)

表1 正交實驗結果與分析

由表1可以看出，微波輻射功率對產物收率的影響最大，其次為微波輻射時間、嗎啉和聯苯乙酮的摩爾比，硫和聯苯乙酮的摩爾比對產物收率的影響最小。即各因素對產物收率的影響大小依次為：微波輻射功率>微波輻射時間>嗎啉和聯苯乙酮摩爾比>硫和聯苯乙酮摩爾比。最佳合成條件為A3B3C2D1，即微波輻射功率950 W、微波輻射時間7 min、n(聯苯乙酮)∶n(硫)∶n(嗎啉)為1.0∶3.5∶1.5，在此條件下，對嗎啉硫代酰甲基聯苯的收率為66.20%。

3 結論

(1)在微波輻射下，用聯苯乙酮、硫和嗎啉合成對嗎啉硫代酰甲基聯苯的最優條件如下： 微波輻射功率950 W、微波輻射時間7 min、n(聯苯乙酮)∶n(硫)∶n(嗎啉)為1.0∶3.5∶1.5，在此條件下，對嗎啉硫代酰甲基聯苯的收率為66.20%。

(2)所合成的產物經1HNMR鑒定為對嗎啉硫代酰甲基聯苯。

(3)用微波輻射加熱比常規加熱合成對嗎啉硫代酰甲基聯苯所需反應時間大大縮短，而且收率相對較高，產物的后處理相對簡單，是一種環境友好的綠色有機合成方法。

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