外消旋體4-氯-3-羥基丁酸乙酯的化學合成

唐 功

(阿壩師范高等專科學校化學化工與生命科學系，四川 郫縣 611741)

4-氯-3-羥基丁酸乙酯 (Ethyl-4-chloro-3-hydroxybutyrate，CHBE)是一種重要的有機中間體，分子中有多功能基團，其手性單一對映異構體(R)-和(S)-CHBE均是非常有前景的重要的手性砌塊。通過氯基的置換、還原等反應，或導入其它基團，可生成所需的手性藥物中間體。如(R)-CHBE可用于合成L-堿[1]、(-)-大內酰亞胺[2]和 (R)-γ-氨基-β-丁酸[3]，還可以轉化生成(+)-負霉素[4]和手性2，5-環己二烯酮的合成子[5]。但(R)-、(S)-CHBE不能直接通過商品獲得，可由4-氯乙酰乙酸乙酯(COBE)還原得到。

作者在大量實踐的基礎上，用硼氫化鈉來還原COBE合成外消旋體CHBE，并經紅外光譜和質譜對其結構進行表征，為實現CHBE手性化合物的拆分奠定基礎。

1 實驗

1.1 主要試劑與儀器

4-氯乙酰乙酸乙酯(COBE)，金壇市恒安化工廠；硼氫化鈉(分析純)，中國醫藥(集團)上海化學試劑公司；其它試劑均為國產分析純。

GC-14B型氣相色譜儀(配有氫離子火焰檢測器、C-R6A記錄儀)，日本SHIMADZU；Tensor27型傅立葉紅外光譜儀，德國布魯克公司；QP5050A型質譜儀，日本島津公司；2XZ-1型旋片真空泵，浙江黃巖求精真空泵廠。

1.2 方法

1.2.1 合成原理

在堿性環境中，硼氫化鈉還原COBE為CHBE的反應式如下：

1.2.2 合成過程

(1)溶液A配制：稱取1.89 g NaBH4，加入120 mL無水乙醇、10 mL 1%NaOH溶液，即得0.05 mol NaBH4溶液。

溶液B配制：用錐形瓶稱取COBE 16.45 g，加入30 mL無水乙醇溶解完全，即得0.1 mol COBE溶液。

(2)將A溶液加到250 mL的三口燒瓶中，通過滴液漏斗將B溶液在15 min內滴加到A溶液中，在0～3℃的冰浴中反應3 h后，用純乙酸中和至酸性，攪拌使反應完全。

(3)將反應液抽濾除去鹽，再減壓濃縮出乙醇(盡量濃縮完全，有鹽析出)，然后用飽和食鹽水鹽析，分出油層，裝入另一干凈的三口燒瓶中。

(4)用乙醚抽提水層2～3次，并用乙醚洗滌濃縮瓶。將乙醚與油層合并，用無水Na2SO4干燥過夜，抽濾，得淡黃綠色濾液。

(5)將濾液裝入250 mL三口燒瓶，減壓濃縮，用水浴加熱，待乙醚蒸餾完全時，改用硅油浴進行減壓蒸餾，并用50 mL圓底燒瓶收集餾分，餾出溫度穩定在126℃。用氣相色譜分析產物純度。

1.2.3 結構表征

紅外光譜分析采用溴化鉀壓片法。質譜分析采用加熱進樣法，樣品汽化溫度為280℃，離子源溫度為230℃，電離方式EI，掃描質量范圍(質量電荷比m/z)29～450。

2 結果與討論

2.1 氣相色譜分析

用硼氫化鈉還原COBE得到外消旋體CHBE 13.6 g，收率為82.5%、純度達96.779%。其色譜圖及色譜數據見圖1和表1。

圖1 產物的氣相色譜圖

表1 產物氣相色譜圖數據

2.2 紅外光譜分析(圖2)

圖2 產物的紅外光譜

由圖2可以看出，1728 cm-1處為C = O的伸縮吸收峰，1191 cm-1處為C-O的伸縮吸收峰，2984 cm-1處為C-H的伸縮吸收峰。

2.3 質譜分析(圖3)

圖3 產物的質譜圖

由圖3可以看出，CHBE的質譜圖出現了M-1 (m/z165.0)峰，還出現了M-3 (m/z163.0)峰。另外，它的分子離子峰失去·OC2H5，形成了m/z103.0的峰；失去·Cl，形成了m/z113.0的峰；在羥基處失去一分子水，形成了m/z148.0的峰，失去·CH2Cl，形成了m/z117.0的峰。因此，可確定產物的分子量為166。

2.4 討論

COBE分子中有兩個羰基，屬于β-二羰基化合物，具有較大的偶極距。由于羰基中氧原子吸電子的能力較強，而π電子的流動性較大，π電子強烈地被氧原子吸引，而使酮羰基氧原子上帶有較多的負電荷。而酯基中雖然含有羰基，但因其中羥基的影響，并不具有醛酮羰基的性質。羰基的強極性結構簡化了離子加成的定位問題[6]。COBE分子中的Cl-CH2-基團和C2H5OOCCH2-基團都是非手性的，而親核試劑硼氫化鈉是非手性化合物，則生成的產物一定是外消旋體。

3 結論

通過化學法合成得到4-氯-3-羥基丁酸乙酯，收率為82.5%、純度達96.779%，產品后處理簡便。為實現4-氯-3-羥基丁酸乙酯手性化合物的拆分奠定了基礎。

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