貝伐單抗治療角膜新生血管30例臨床分析

陳利明

正常角膜無血管，以維持角膜的透明性和正常的視功能。角膜新生血管(corneal neovasculari zation，CNV)是多種眼部疾病的共同病理改變，正常的眼部血管生成促進因子、抑制因子處于平衡狀態，但角膜緣血管豐富的血管網在缺血、缺氧、炎癥、創傷、免疫反應等病理條件下，生成促進因子、抑制因子之間的平衡被打破后，將會導致CNV由角膜緣處向角膜內生長，新生血管的形成，嚴重破壞眼的結構和功能。傳統治療方法有激光光凝和光動力治療，這兩種治療在嚴重玻璃體出血混濁，明顯視網膜水腫、出血或滲出性視網膜脫離時無反應。且激光光凝治療缺乏特異性，會破壞視網膜結構和損傷視功能;光動力治療常需要重復治療，不能從根本上防止新生血管形成。為尋找一種新的有效治療方法，本文回顧分析我科2009年1月至2010年2月間采用結膜下注射Avastin治療CNV30例臨床資料，無明顯全身和眼部副作用，效果良好，結果分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 30例患者共30只眼，其中男18例，女12例。年齡12～41歲，平均30.5歲。設為治療組，診斷標準:新生的血管進入角膜周邊部2 mm以上為CNV。均為眼外傷病例，主要有啤酒瓶爆炸傷2例，鞭炮爆炸傷8例，煤礦爆炸傷20例，合并角膜多發異物13例，合并外傷性白內障5例，合并角膜乳白色渾濁水腫及前房積血4例，玻璃體積血2例，均于急診清創修補角膜傷口。選取2009年同期30例正常體檢者，30只眼，其中男17例，女13例。年齡11～40歲，平均31.2歲。設為對照組，兩組病例在年齡、性別構成等一般資料經統計學分析差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.3 治療方法 治療組:經穿透性角膜移植術，玻璃體切除及硅油填充術，眼內異物摘出術后，術后全身及局部應用皮質類固醇、散瞳滴眼液、抗生素，2周內保持面朝下體位休息。術后30 d左右于患側眼結膜下，分別在上、下、左、右象限內注射Avastin注射液(羅氏公司生產)6.25 mg/ml，共25 mg/ml。分別測量注射后1月的對數視力表視力、眼壓及CNV面積。對照組:假性滴眼或用生理鹽水滴眼。

1.4 統計學方法 應用SPSS 13.0軟件進行統計學處理，進行方差分析，P＜0.001為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 Avastin注射治療前后視力比較 治療組治療1月后平均視力(0.06±0.03)與治療前(0.03±0.018)比較明顯提高，差異有統計學意義(P＜0.001)，治療組治療前較對照組差異有統計學意義(P＜0.001)。

表1 治療前后視力比較(±s)

表1 治療前后視力比較(±s)

注:aP＜0.05vs治療前.bP＜0.05vs對照組

治療前 0.06 0.01 0.03±0.018b治療1月 0.12 0.02 0.06±0.03a對照組0.51 0.35 0.5±0.073

2.2 治療前后眼壓比較 治療1月平均眼壓為(18.75±6.16)mm Hg與注射前平均眼壓 (18.53±6.70)mm Hg比較無顯著差異(P＞0.001)，治療組治療前與正常對照組(16.8±3.5)比較差異有統計學意義(P＜0.001)。

2.3 治療前后CNV面積比較 治療1月后檢查平均CNV面積為(10.32±5.23)mm2，較治療前(18.59±9.20)mm2明顯減小，差異有統計學意義(P＜0.001)。治療組治療前檢查平均CNV面積較正常對照組(6.31±2.83)mm2差異有統計學意義(P＜0.001)。

治療后2月～1年復診未見新生血管復發。無角膜上皮缺失、角膜上皮糜爛、角膜變薄等并發癥發生。

3 討論

CNV是多種眼表疾病如化學傷、熱燒傷、感染的共同病理特征。可降低角膜透明性，可導致顯著的視力下降、角膜瘢痕、脂質沉積、改變角膜的“免疫赦免”功能，且使角膜移植后的排斥反應增加，導致穿透性角膜移植失敗。也是臨床上最難治愈的疾病之一［1］。目前臨床上用于CNV的治療方法中，常用的光動力學治療可使新生血管暫時關閉，但復發率高，最常用的皮質激素類藥物治療可有效抑制CNV增生，但糖皮質激素長期使用可能延緩角膜上皮的修復，導致潰瘍形成，甚至角膜穿孔［2］，致青光眼和白內障等并發癥發生，且對已形成的CNV作用不明顯。有實驗證明:采用球結膜下注射脂質體介導的管內皮生長因子si RNA重組質粒，可有效抑制CNV［3］。Avastin注射液是新型人源化的抗血管內皮生長因子(VEGF)重組鼠單克隆抗體，Avastin對VEGF的所有亞型都具有親和力，其抗新生血管的主要機制為阻止VEGF與內皮細胞表面的VEGF R1和VEGFR2受體結合，使內源化VEGF的生物活性失效，抑制內皮細胞有絲分裂，減少血管通透性，從而阻礙新生血管的形成。李世宏等［4］報道1例Avastin治療病毒性角膜潰瘍合并CNV翳的病例，給予Avastin注射液2.5 mg結膜下注射，發現結膜下注射Avastin注射液可以迅速消退CNV，CNV翳完全消退，減少由血管帶來的各種炎癥介質，減輕患者的刺激癥狀，加速創面愈合過程。實驗證實對于CNV，球結膜下注射較全身用藥更有效［5］。同時，結膜下注射方法簡便，適合多次反復注射，視力提高至0.5。因此可能成為治療角膜血管增長的有效手段。本資料運用此法治療30例外傷后CNV，治療1月后平均視力(0.06±0.03)與治療前比較明顯提高，差異有統計學意義(P＜0.001)。治療組治療前與正常對照組(16.8±3.5)比較差異有統計學意義(P＜0.001)。治療1月平均眼壓為(18.75±6.16)mm Hg與注射前平均眼壓 (18.53±6.70)mm Hg比較無顯著差異(P＞0.001)。治療1月后檢查平均CNV面積為(10.32±5.23)mm2，較治療前(18.59±9.20)mm2明顯減小，差異有統計學意義(P＜0.001)。術后2個月～1年復診未見新生血管復發。無角膜上皮缺失、角膜上皮糜爛、角膜變薄等并發癥發生。說明結膜下注射bevacizumab可有效抑制CNV的形成和發展，方法簡單方便，安全，并發癥少，值得臨床進一步推廣應用。

［1］劉曉坤，趙平.角膜新生血管的發病機制.眼科新進展，2006，26(3):230-233.

［2］戴超，卞修武，史景泉.諾帝抑制糖尿病大鼠視網膜VEGF和iNOS的表達及意義.第三軍醫大學學報，2005，27:1232-1235.

［3］周金子，夏曉波，楊卓，等.VEGF siRNA對兔眼堿燒傷后角膜新生血管的抑制作用.國際眼科雜志，2007，7(6):1547-1550.

［4］李世宏，葉劍，賀翔鴿，等.bevacizumab結膜下注射及眼液治療角膜新生血管1例.國際眼科雜志，2009，9(5):1010.

［5］許榮，張明昌.反應停對大鼠堿燒傷誘導角膜新生血管的影響.國際眼科雜志，2008，8(6):1146-1149.