圍絕經期激素替代治療的藥物和方法選擇

卓開華

隨著現代社會經濟的發展，生活節奏加快，為提高圍絕經期婦女的生活質量，如今已逐漸為大家所明確的一個概念是：預防疾病是最有效、最經濟的手段。婦女在圍絕經期所呈現的各種癥狀和由此而導致的疾病是可以預防的。激素替代治療(hormonereplacement ther-apy,HRT)是預防或治療圍絕經期綜合癥的主要方法，是半個世紀以來發展起來的婦科預防醫學的重要領域，至今HRT是在醫生指導下進行的，如果用藥指征恰當，方法及藥物選擇適宜，應用時對機體的各系統調整合理，可以持續應用終身，提高患者生活質量，降低死亡率。

我國婦女進入圍絕經期平均年齡農村是47.5歲，城市49.5歲。圍絕經期婦女在不同程度上產生心理和身體方面的變化，適應能力好者可以較順利地渡過這一階段，但也有部分人因卵巢功能衰退，激素下降引發多種癥狀，干擾了原來的正常生活及工作，甚至導致疾病的發生。因個體差異，不是所有婦女都會出現相同的癥狀，同一個婦女，不同時期出現的癥狀也不一樣。由雌性激素下降所導致的變化大致可分為：①神經系統癥狀：出現潮熱、盜汗、情緒變化、記憶力下降、失眠等癥狀；②靶器官的萎縮：外陰萎縮及營養不良、陰道萎縮、性生活困難及老年性陰道炎、泌尿系統癥狀如尿頻、尿急，張力性尿失禁，子宮盆底肌肉萎縮及陰道壁脫垂；皮膚松弛無彈性、干燥易受損、口干、眼結膜干燥等。③心血管及骨骼系統：可出現動脈粥樣硬化、心絞痛及冠心病率上升，腰、背、骨關節疼痛及骨質疏松以及由此導致骨折發生率增高等。

1 絕經前期對絕經后的某些情況的預防

骨質疏松癥常出現在絕經后3年或更長的時間，一旦出現骨質疏松，將增加骨折的危險，這是絕經后威脅婦女健康的重要變化。近年來國外有些研究者提出，低劑量復方口服避孕藥在更年期時服用，對以后可能發生的骨質疏松癥有益。雌激素能增加絕經前后的降鈣素分泌；孕激素在防止進一步骨質疏松方面也起一定作用。過去有人認為圍絕經期婦女用雌孕激素持否定態度，現在認為：40歲以上，不吸煙、無超體重及其他服雌孕激素禁忌者，服用雌孕激素藥對骨骼丟失，月經紊亂中的無排卵的子宮內膜增生過長，有排卵周期的避孕及調整周期均有益，倍美力(premarin)是一種天然結合性雌激素，配以周期服藥的后半期加用10～14d孕激素，即是序貫給藥。

上述治療方案也用于月經未停的婦女，可調整周期，一般3個月，用于絕經期前婦女，可以減輕神經系統癥狀。然而部分學者認為上述方案對骨質丟失的防治及骨質疏松的保護作用尚需進一步觀察。

表1 圍絕經期激素替代治療比較

2 神經系統癥狀的治療

以孕激素為主的利維愛(livial)是人工合成的類固醇ibolone,是7-甲基異炔諾酮，它具有類似卵巢分泌的孕激素、雌激素和雄激素的特點，每次服用2.5mg足以緩解血管舒縮癥狀，如潮熱、盜汗及失眠等。臨床實踐中，對有些人應用利維愛劑量可以減半或在第一個周期(4周)后癥狀減輕時減量，但血管舒縮癥狀的抑制仍需要2.5mg/d，此藥可較長時間服用，因其雌激素作用很弱，不會引起子宮內膜增生，也無周期性陰道出血，用藥6個月以上可用1次孕激素。此外，尼爾雌醇、戊酸雌二醇、結合雌激素倍美力等，由于均能抑制垂體前葉的FSHRLH水平，也具有很好的抑制血管舒縮癥狀的效果，但這些雌激素可導致子宮內膜增生，應用孕激素如安宮黃體酮，于每個月經周期后期加用10d，減少由雌激素對子宮內膜的增生，防止子宮內膜癌及乳腺癌的發生，對子宮切除者可以不用。

3 靶器官萎縮的治療

尼爾雌醇(nylestriol)已在臨床廣泛應用，收到良好效果，是雌三醇長效口服劑。倍美力(pramarin)是天然結合性激素，主要含雌酮，少許雌二醇。每片0.625mg，需每日服1片，或在首次服1片一定時間的減半，每日0.3mg/片。此外，中效雌激素戊酸雌二醇(esfradiol valerate)是口服劑，每片2mg雌激素，活性高，血中濃度持續時間較長。上述這些雌激素均對激素的靶組織有作用，雌三醇作用于外陰、陰道宮頸，雌二醇則除對上述組織作用外，還對子宮內膜有增生作用。序貫服藥倍美力每日1片，連用21d，于后10d加用安宮黃體酮(醋酸甲孕酮)(medroxy progesterone acetate,MPA)，如服用后出現水鈉貯留癥狀加重時，可以減半服用。對于陰道干澀及性交困難為主訴的婦女，可應陰道栓劑，如雌三醇栓每粒含雌三醇2mg，每7～10d放入陰道1粒。經陰道用藥無藥物過敏效應，用藥劑量少而效果好，但不夠方便，且吸收率個體差異大。

4 預防心血管疾病的發生

雌激素替代治療的效果之一是使血管血脂代謝有利于心血管，使總膽固醇和LDL下降，HDL有所上升，從而使動脈粥樣硬化及冠心病發生率減少，這是近年來大量文獻均已肯定的。這種預防作用在持續及較長時間的給藥才有意義。這涉及到用雌激素對抗其對子宮內膜增生時所用的孕激素，一般選用醋酸甲孕酮，它是口服的黃體酮類，是21碳的甾體激素，對血脂無不良影響。如長時期使用炔諾酮類，即19碳的睪丸類衍生物，如與雌激素的種類和劑量配伍不當，可能對血脂代謝有不良影響。因此，在替代治療中一般多選用醋酸甲孕酮(MPA)。如希望能達到總膽固醇下降，LDL下降LDL上升，如有序貫療法可用乙炔雌二醇，(簡稱炔雌醇，ethinylestradio,EE)至少要0.025mg/d才有效。但劑量并不是愈大愈好，0.05mg并不比0.025mg好，因劑量大時，HDL上升伴以甘油三脂的上升。任何用雌激素周期加用孕激素時，可能對某些個體可產生孕激素相對過多，發生經前緊張癥，如水腫，情緒不定，乳房脹痛，甚者有偏頭痛等。

各類藥物配伍及用途各有側重，不良反應也不一樣，詳見表1。