阿魏酸鈉對慢性腎功能不全患者造影劑腎臟損傷的預防作用及機制

孫廣萍，于銳，李德天

（中國醫科大學 附屬盛京醫院腎內科，沈陽 110004）

隨著造影技術應用的日益廣泛，造影劑腎病（contrast-induced nephropathy，CIN） 發生率不斷增高，尤其在慢性腎功能不全這一高危人群中，其發生率高達50%。因此探討其發生機制，尋找有效的預防措施尤其重要。本研究旨在觀察慢性腎功能不全患者造影劑應用前后在充分水化的基礎上應用阿魏酸鈉（sodium ferulate，SF）有無進一步預防造影劑腎損傷的作用。

1 材料與方法

1.1 病例選擇及分組

選擇2006-2008年于我院住院的需行增強CT檢查的慢性腎功能不全患者86例，血清肌酐（serum creatinine，Scr）范圍 132~358μmol/L。將其分為對照組（n=44）和阿魏酸鈉治療組（n=42），治療前兩組基線情況見表1。兩組間各指標比較無統計學差異。所有病例在觀察期間均停用血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑，未應用其他腎毒藥物，并排除造影前后有明確感染及心功能不全。

表1 兩組造影前基線情況Tab.1 The basic characteristics of the two groups

1.2 CIN診斷標準［1］

造影后48~72 h Scr升高超過基線的25%或≥44.2μmol/L。

1.3 用藥方法

所有患者在造影前、后12 h內均給予生理鹽水（1 ml·kg-1·h-1）靜脈滴注充分水化。治療組在造影前3 h及造影后3 d每天均給予生理鹽水100 ml+阿魏酸鈉0.3 g靜脈滴注，對照組則在相同時間給予生理鹽水100 ml靜脈滴注。應用歐乃派克1.5 ml/kg進行造影。阿魏酸鈉為成都第一制藥有限公司產品。

1.4 觀察指標

分別在造影前日及造影后第3日晨起空腹抽取靜脈血5 ml，0.5%EDTA抗凝后4℃、3 000 r/min離心10 min，取上清置-70℃凍存，集中檢測脂質過氧化物丙二醛（malonaldehyde，MDA）（硫代巴比妥酸鹽比色法），全自動生化分析儀測定Scr，造影前日及造影后第3日留取24 h尿液，混勻后取20 ml，經離心后-70℃凍存，集中檢測一氧化氮（nitric oxide，NO）（采用NO試劑盒測定，試劑盒由深圳晶美生物工程有限公司提供）。

1.5 統計學分析

采用SPSS10.0統計軟件進行分析。數據以x±s表示。兩組數據比較采用t檢驗，造影前后比較采用q檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CIN發生率

造影后，對照組CIN的發生率為13.6%（6/44）；治療組CIN發生率為4.7%（2/42）。對照組CIN發生率明顯高于治療組（P<0.05）。兩組均無需行腎臟替代治療的患者。

2.2 造影前后Scr、尿NO及血漿MDA水平的變化（表2）

表2 兩組造影前后Scr、血漿MDA及尿NO變化（x±s，μmol/L）Tab.2 The changes of Scr，plasma MDA and urine NO before and after angiography（x ±s，μmol/L）

造影前兩組Scr、尿NO及血漿MDA水平無統計學差異。造影后3 d，與造影前相比，兩組Scr水平均有升高，對照組造影前后Scr水平差異有統計學意義（P<0.05），而治療組則無統計學差異；治療組造影后Scr水平明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。造影后兩組血漿MDA水平均較造影前有所增加，對照組有統計學差異（P<0.05），治療組則無統計學差異；治療組造影后MDA水平明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。造影后兩組尿NO排出量均減少（P<0.05），但治療組造影后尿NO排出量多于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

目前，CIN已經成為急性腎功能不全的第3大病因，臨床上12%的急性腎功能不全為CIN所致。既往的研究表明，造影劑引起的腎臟損傷除與直接的腎小管損傷有關外，還與造影劑誘導的腎髓質缺血有關，通過在造影前后進行水化治療改善腎缺血狀態能部分預防造影劑腎病的發生［2］。本研究結果顯示，在充分水化治療后，慢性腎功能不全這一高危患者群CIN的發生率明顯低于文獻報道的未充分水化同一人群［3］，進一步說明充分水化對于預防CIN的重要性。雖然本研究的病例選擇標準及應用的造影劑都與Efrati等［4］的研究相同，但是對照組的CIN的發生率明顯增高，分析原因可能與本研究病例數偏少有關。

有研究表明，內皮素作為最強烈的血管收縮劑以及重要的炎性介質參與介導了造影劑腎臟損傷的發生發展，因此拮抗內皮素受體能有效預防造影劑腎臟損傷［5］。阿魏酸鈉（SF）是一種廣泛存在于川芎、當歸等中藥中的非肽類內皮素受體拮抗劑。研究發現，SF不僅能通過拮抗內皮素改善臟器血流，還可以通過增加內皮細胞產生、分泌一氧化氮［6］，直接抑制花生四烯酸代謝途徑中的血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）合成酶，減少 TXA2 生成，并且直接對抗TXA2的活性［7］，抑制血小板聚集，防止微血栓形成，改善臟器微循環。本研究結果顯示，在造影劑應用后3 d，兩組患者Scr水平均較造影前升高（對照組有統計學差異，而治療組則無統計學差異），阿魏酸鈉治療組的腎功能明顯好于對照組，同時尿NO排出量明顯多于對照組，說明阿魏酸鈉對造影劑腎損傷的保護作用可能是通過拮抗內皮素作用，同時增加腎臟內皮細胞合成分泌NO，從而共同改善造影劑誘導的腎臟局部缺血而實現。

近年來，大量的動物實驗和臨床研究都證明，氧化應激亦參與了造影劑腎臟損傷的發生，清除氧自由基治療也取得了一定的療效［8］。本研究結果顯示，造影劑的應用使Scr水平升高的同時，伴有血漿血小板脂質氧化產物MDA水平明顯升高，而在造影前后應用SF在明顯改善腎功能的同時，亦使血漿MDA水平下降，因此說明在造影劑腎損傷中，氧自由基損傷是重要的致病環節，SF通過減少MDA的生成而對腎臟起到了保護作用。至于SF減少MDA生成的機制可能與以下途徑有關：（1）提高超氧化物歧化酶的活性，從而抑制MDA生成；（2）抑制MDA和羥自由基誘發的過氧化氫和超氧陰離子自由基引起的脂質過氧化反應，進一步阻止MDA形成。未來的研究有待進一步完善相關的體外研究及臨床指標測定，闡明SF保護氧化應激介導的造影劑腎損傷的具體機制。

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