鹽酸倍他司汀含量測定的不確定度評估

梁春慧，宋更申

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，河北石家莊 050051；2.河北省藥品檢驗所，河北石家莊 050011)

鹽酸倍他司汀(betahistine hydrochloride)是治療眩暈、不穩(wěn)定心絞痛等心血管疾病的常用藥。為了使測量數(shù)據(jù)的處理、測量結(jié)果的表達以及測量結(jié)果的質(zhì)量評定等方面更準(zhǔn)確、科學(xué)，根據(jù)中國實驗室國家認(rèn)可委員會對認(rèn)可實驗室在測量不確定度方面的要求，并參考有關(guān)文獻[1-5]，對電位滴定法測定鹽酸倍他司汀含量的不確定度進行了測量和評估，從而找出影響不確定度的因素，為檢驗報告提供科學(xué)依據(jù)，使實驗的結(jié)果數(shù)據(jù)更準(zhǔn)確、可靠。同時，建立適用于各種滴定分析法不確定度的評估方法。測量不確定度，是經(jīng)典誤差理論發(fā)展和完善的產(chǎn)物，檢測結(jié)果的不確定度評定與表示，有助于提升檢測結(jié)果表達的客觀性。

1 儀器與試藥

DL50型自動電位滴定儀（瑞士 Mettler toledo公司）；AE240型電子天平（瑞士Mettler toledo公司）；V30型卡爾費休水分測定儀（瑞士Mettler toledo公司）；鹽酸倍他司汀樣品由國內(nèi)S公司提供，批號為2009-05-030，含量為99.2%；乙醇為分析純；0.1 mol/L氫氧化鈉滴定液（河北省藥品檢驗所標(biāo)定，0.100 2 mol/L）。

2 方法與結(jié)果

2.1 測定法

取本品約0.1 g，精密稱定，加乙醇50 ml使溶解，照電位滴定法（《中國藥典》2005年版附錄Ⅶ A），用氫氧化鈉滴定液(0.100 2 mol/L)滴定至第2個突躍點，并將滴定結(jié)果用空白試驗校正。每1毫升氫氧化鈉滴定液（0.1 mol/L）相當(dāng)于10.46 mg 的 C8H12N2·2HCl。

2.2 數(shù)學(xué)模型

鹽酸倍他司汀含量計算公式：

式中：W鹽酸倍他司汀—鹽酸倍他司汀稱樣量，單位：g；G—鹽酸倍他司汀的水分；V（NaOH）—鹽酸倍他司汀消耗的NaOH溶液的體積，單位：ml；C（NaOH）—氫氧化鈉滴定液的實際濃度，mol/L；TD—每1毫升氫氧化鈉滴定液(0.1 mol/L)相當(dāng)于10.46 mg的C8H12N2·2HCl。

2.3 各量值不確定度的識別和分析

2.3.1 滴定液消耗的體積的不確定度 該不確定度主要來自3個方面：①校準(zhǔn)不確定度，自動電位滴定儀檢定證書給出的測量體積的不確定度為：±0.001 ml，滴定液的平均消耗體積為9.48 ml；②溫度，由于滴定時，實驗室溫度受到了嚴(yán)格控制，溫度的影響可忽略不計；③儀器終點檢測，由于該方法終點檢測是采用DL50自動電位滴定儀進行終點判斷。該儀器計量證書中標(biāo)明電位值擴展不確定度U95=0.05%，對于幾十毫伏到幾百毫伏的電位突躍來說，儀器校準(zhǔn)不確定度對終點檢測影響很小，可忽略。

2.3.2 氫氧化鈉滴定液濃度的不確定度 氫氧化鈉滴定液給出的濃度的不確定度為±0.000 083 mol/L，按均勻分布換算成標(biāo)準(zhǔn)偏差為：0.000 083/=0.000 048 mol/L。

2.3.3 供試品稱樣量W鹽酸倍他司汀的不確定度 從天平檢定證書上得到，最大允許誤差為：±0.1 mg，則一次稱量的不確定度為0.1/1.96=0.052 mg。樣品稱量重復(fù)性不確定度在50 g內(nèi)，稱樣量變動的標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.07 mg，故重復(fù)性不確定度為0.07 mg。以上兩項合成的不確定度為：

2.3.4 水分的不確定度 水分測定儀檢定證書給出的測量重復(fù)性RSD=0.001% ，查 JJF1059-1999[3]概率分布情況的估計為矩形分布，則引用不確定度等于 姨 3 ·S，故標(biāo)準(zhǔn)偏差 S=品實際測得水分為0.3%。

2.4 鹽酸倍他司汀含量測定的合成不確定度

見表1。

表1 鹽酸倍他司汀含量的不確定度的有關(guān)量值Tab.1 Ponderance of source of uncertainty of the determination of betahistine hydrochloride

U[鹽酸倍他司汀含量（%）]=2.3×10-3×99.26%=0.23%

2.5 擴展不確定度的給出

取置信概率為95%，由t分布確定包含因子k=2，將相對合成標(biāo)準(zhǔn)不確定度乘以包含因子得到相對擴展不確定度。則擴展不確定度為：2×0.23%=0.46%；測量結(jié)果表達為：鹽酸倍他司汀含量（%）=99.3%±0.5%，k=2。

3 討論

電位滴定法具有設(shè)備簡單、操作簡便、精確度高、人為誤差小等優(yōu)點。用該法測定鹽酸倍他司汀的含量，避免了指示劑法在判斷終點上的主觀性，使結(jié)果更加準(zhǔn)確可靠。

本文對測定過程中由滴定液、電子天平、自動電位滴定儀、水分儀及重復(fù)性測定引入的不確定度進行了評定，在實際應(yīng)用過程中，為減少工作量，可預(yù)估算各分量所占的比例，去掉一些比例較小的分量，重點放在對不確定度貢獻較大的分量的評定上。

在鹽酸倍他司汀含量測定的不確定度的有關(guān)分量中，G貢獻最大，C(NaOH)和W（鹽酸倍他司汀）次之，V最小。這提示在鹽酸倍他司汀含量測定過程中，要嚴(yán)格控制水分的測定結(jié)果，以減小其對含量測定結(jié)果的影響。

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2005:162.

[2]陳曉虎.HPLC法測定清開靈注射液中黃芩苷含量的不確定度分析[J].中國藥房,2007,18(15):1168.

[3]中華人民共和國國家計量技術(shù)規(guī)范.測量不確定度評定與表示[S].JJF1059-1999.

[4]佘偉鳴.藥品檢驗中測量不確定度的評定[J].中國新藥雜志,2003,12(9):775.

[5]魏昊編.化學(xué)分析中不確定度的評估指南[M].北京:中國計量出版社,2002:20-28.