淡談鐵蛋白

2010年江蘇生物高考卷第34題以鐵蛋白合成的調節為背景考查了轉錄和翻譯過程，這道題的出現引起了廣大教師和學生對鐵蛋白的興趣。而高中階段的生物并未涉及鐵蛋白的知識，下面對鐵蛋白的相關知識作一個簡單的介紹。

1 鐵蛋白的分布

鐵蛋白可溶于水、胞漿和血漿，在細胞內液和外液中均較穩定。鐵蛋白在脾臟、肝臟、骨髓中含量最高，在其他組織、血清、血細胞中含量相對較少，雙殼類動物(如合浦珠母貝)的外套膜、消化腺和肌肉中的含量比較高。細胞內的鐵蛋白主要是存在于細胞質中，脊椎動物的線粒體和細胞核也含有少量鐵蛋白。昆蟲還能向外分泌鐵蛋白。

2 鐵蛋白的結構

不同來源(如人、馬、牛蛙和細菌等)的鐵蛋白在一級結構上差異很大(氨基酸序列相似性有時只達到14％)，但都有相同的結構體系，都是由24個亞基以高度對稱性方式組成的內空腔的蛋白殼，空心直徑約為8 nm，外徑12-13 nm，分子量為500 kDa，空腔中可積累多達4 500個鐵原子。

不同生物鐵蛋白的24個亞基相差也較大，在脊椎動物中，這24個亞基分為兩種：H亞基(氧化酶活性位點)和L亞基(氧化酶非活性位點)。H亞基含有一個氧化Fe²⁺的氧化中心，L亞基負責鐵蛋白“空腔”的形成，它們在貯存鐵和調節鐵分布中起重要作用。在哺乳動物中，不同鐵蛋白(H24L0、H22L2、HOL24)的H亞基和L亞基的比例不同，鐵蛋白對金屬的親和力依賴于蛋白殼中這兩個亞基的組成比例，這個比例在不同發育時期、不同組織、不同細胞是不同的，這就滿足了各種細胞對鐵的不同的需求。在牛蛙、鮭魚、伯氏肩孔南極魚和紐氏肩孔南極魚等魚的鐵蛋白中還有第三種亞基——M亞基，牛蛙中重組M-鐵蛋白比重組H－鐵蛋白有更高的亞鐵氧化酶活性，在伯氏肩孔南極魚和紐氏肩孔南極魚中只有H和M亞基，且亞基的組成具有組織特異性，脾臟中為M-均聚物，肝臟中為H／M雜聚物。昆蟲分泌的鐵蛋白的24個亞基共有4種，分子量分別為24 kDa、26 kDa、28 kDa、30 kDa。24kDa和26kDa亞基有相同的基因編碼并且具有亞鐵氧化酶活性，28 kDa亞基沒有亞鐵氧化酶活性位點且由不同的基因編碼，30kDa亞基的序列還不清楚。

3 鐵蛋白的功能

3.1 儲存鐵離子

鐵蛋白可儲存細胞中多余的鐵，當外源可利用的鐵不足時，鐵蛋白可釋放鐵被細胞利用。鐵蛋白儲存鐵分為4個步驟：Fe²⁺的進入及氧化、Fe³⁺的遷移、鐵核形成以及鐵核的增大，鐵的氧化發生在蛋白殼中，將Fe²⁺綁定在亞鐵氧化酶中心，Fe²⁺和氧反應生成了Fe³⁺，Fe³⁺移向空腔表面，繼而成核，礦化形成鐵核。當細胞缺鐵時，鐵蛋白中的Fe³⁺被還原為Fe²⁺，Fe²⁺與運鐵蛋白結合，被氧化為Fe³⁺再運至需要代謝的場所，其過程可用圖1表示。

過量鐵有“毒”的原因是：過量的二價鐵與過氧化氫反應產生活性自由基(Fe³⁺+H₂O₂→Fe³⁺OH^-+HO)，引起蛋白質、脂肪、DNA的氧化，從而引起細胞損傷甚至死亡。而鐵蛋白可以在有氧條件下與二價鐵離子反應，將鐵離子螯合在內部的空心結構中，抑制了鐵的氧化反應，減少自由基的產生，從而保護細胞不受鐵過量引起的氧化損害。鐵過量導致了肝臟的損害，主要是因為過量鐵增加了細胞膜脂肪的氧化，而由此引起的保護效應，即是細胞增加了鐵蛋白的合成，并以無毒的形式來沉積大量的鐵。

3.3 其他作用

鐵蛋白不僅是主要的鐵調節蛋白，而且在其他方面也有重要作用，可作為應激反應時的反應蛋白，對粒細胞和巨噬細胞產生過程起到調節作用，對骨髓起源細胞有抑制作用，具有抑制造血系統細胞增生和淋巴細胞增殖的作用。

4 鐵蛋白合成的調控

4.1 翻譯水平的調節

鐵調控蛋白(IRP)和鐵反應元件(IRE)相互作用的鐵依賴性調節體制是調節鐵蛋白表達的典型體系。鐵反應元件是位于鐵蛋白5’非翻譯區的一個特定序列，它與鐵調節蛋白有很高的親和力，IRE／IRP復合物的形成阻止了核糖體的組裝和翻譯，IRE與IRP的結合受細胞中游離鐵濃度的調節，當細胞內鐵離子濃度較低時，IRP／IRE阻止了核糖體組裝，從而抑制了鐵蛋白的翻譯；當鐵離子濃度升高時，IRP／IRE減少，從而增強了鐵蛋白的翻譯，IRE／IRP體系同時調節H-亞基和L-亞基。

4.2 轉錄水平的調節

鐵調節鐵蛋白的生物合成主要是在翻譯水平，但是也會在轉錄水平上調節鐵蛋白的表達。如給雄性大鼠喂食含過量鐵的飼料，其肝臟中的鐵蛋白H-亞基mRNA及其單體蛋白分別是正常組的8倍和2倍；在大鼠的腹腔中注射0.5 mL檸檬酸鐵銨溶液(10 mg／mL)后，肝臟中的L-鏈mRNA增加了2倍；對羅氏沼蝦進行肌肉注射FeCl₃溶液，3 h后，肌肉中鐵蛋白mRNA增加了61倍，卵巢中鐵蛋白mRNA增加近4倍，24h后，心臟鐵蛋白mRNA增加了8倍，且48 h內一直維持在較高水平。以上這些實例都說明了鐵也會在轉錄水平上調節鐵蛋白的表達，但具體調控機制仍在進一步的研究中。

4.3 其他因素對鐵蛋白基因表達的調控

除了鐵離子對鐵蛋白的合成有調節作用之外，還有許多因素調節著鐵蛋白的合成，如氧化應激、其他的金屬離子、細胞因子、NO等都影響鐵蛋白基因的表達。氧化應激可直接調節鐵蛋白基因表達；Zn²⁺、Cd²⁺能調節鐵蛋白mRNA的合成；白細胞介素IL-1(急性反應因子)會優先調節H-亞基的合成，提高了H：L亞基的比例；NO通過作用于胞漿中的IRP，調節IRP與IRE的親和性實現鐵蛋白合成的調節，當NO合成增加時，活化IRP，使之與IRE結合，降低鐵蛋白的合成，導致細胞內鐵濃度上升；氧化亞氮(NO⁺)會引起IRP2的降解，從而導致鐵蛋白合成增加。

5 鐵蛋白的臨床意義

男性鐵蛋白的正常值約為80～130 μg／L，女性鐵蛋白的正常值約為35～55 gg／L。當機體內環境出現紊亂或機體出現某些病變后，鐵蛋白的量會發生明顯的變化，醫學常用鐵蛋白的量變來診斷慢性失血、隱性缺鐵患者、肝損傷和肝腫瘤病人等。