螺內(nèi)酯聯(lián)合依那普利治療早期糖尿病腎病的療效觀察

陳紅梅，蔣 霞

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿?。―M）常見的慢性微血管并發(fā)癥，最終導(dǎo)致腎功能衰竭。近年來認(rèn)為血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）在DN發(fā)生發(fā)展中起重要作用，抑制AngⅡ產(chǎn)生并干擾其作用是DN治療的關(guān)鍵[1]。但臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）治療中，血漿醛固酮水平短期下降，長(zhǎng)期治療后可增高的現(xiàn)象，即“醛固酮逃逸”，越來越多的臨床證據(jù)發(fā)現(xiàn)“醛固酮逃逸現(xiàn)象”的發(fā)生導(dǎo)致ACEI或ARB靶器官保護(hù)效應(yīng)逐漸消失[2，3]。因此，在ACEI或ARB應(yīng)用基礎(chǔ)上，聯(lián)用醛固酮受體拮抗劑，通過多靶點(diǎn)抑制RASS系統(tǒng)的作用或許是更好的治療糖尿病腎病的方案。為此筆者擬聯(lián)合應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑依那普利和小劑量醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯治療早期糖尿病腎病，觀察其臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 60例均為2006-04～2007-12在筆者所在醫(yī)院住院和定期門診隨訪的2型糖尿病患者，均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，均為早期DN患者（24 h尿微量白蛋白排泄率為20～200 μg/min）。 男38例，女22例；年齡37～79歲；病程2～13年，平均9.4年；患者均無臨床DN表現(xiàn)，且除外急慢性腎炎、糖尿病急性并發(fā)癥、尿路感染、心衰及原發(fā)性高血壓、腫瘤、劇烈運(yùn)動(dòng)、藥物等引起的尿蛋白增多；血管超聲無腎動(dòng)脈狹窄；既往未使用ACEI或ARB。隨機(jī)分為依那普利（A）組30例和聯(lián)合治療（B）組30例。兩組一般資料無顯著性差異（表1）。

1.2 治療方法 兩組患者均接受糖尿病飲食，并予胰島素

控制血糖（FBG≤7.0 mmol/L、2HPG≤10.0 mmol/L）以下，血壓控制在140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下，A組30例予依那普利10 mg，1次/d。B組30例依那普利10 mg，1次/d，同時(shí)服螺內(nèi)酯20m g，1次/d。兩組療程均為6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法 檢測(cè)治療前、后兩組血壓、血K+、FBG、2HPG、HbA1c、UAER、AngII、Ald、Cr、BUN。AngⅡ、Ald用放射免疫法，HbA1c用乳膠顆粒增強(qiáng)免疫比濁法，UAER用免疫透射比濁法， 血K+、FBG、2HPG、Alb、Cr、BUN采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。血壓測(cè)定患者均需排空膀胱，安靜休息15 min，用標(biāo)準(zhǔn)袖帶式血壓計(jì)測(cè)量右臂坐位血壓。1.4 統(tǒng)計(jì)方法 治療前后數(shù)據(jù)求出±s，數(shù)據(jù)差別的顯著性用t檢驗(yàn)，組間差異的顯著性用t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后兩組各項(xiàng)生化檢查結(jié)果 治療6個(gè)月后兩組患者的UAER均顯著性下降（P<0.01），但B組優(yōu)于A組（P<0.01）； 兩組治療前后血壓、 血K+、 血糖、HbA1c、Cr、BUN、BMI、Alb均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），但依那普利組治療6個(gè)月后血漿AngⅡ、Ald較1月后明顯升高，與治療1月后相比有顯著性差異（P<0.05、P<0.01）；治療6個(gè)月后聯(lián)合治療組血漿AngⅡ、Ald較治療1個(gè)月后比較近一步降低（P<0.01）。見表1、2。

2.2 不良反應(yīng) 兩組均有1例出現(xiàn)咳嗽，但均未退出觀察，兩組均未出現(xiàn)低鈉、男性乳房發(fā)育等不良反應(yīng)。

3 討 論

臨床已證實(shí)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）能有效降低糖尿病腎病患者的尿白蛋白。依那普利是一種ACEI制劑，能阻斷腎內(nèi)血管緊張素Ⅱ的形成，擴(kuò)張腎小球出球小動(dòng)脈從而降低腎小球毛細(xì)血管壓，緩解早期DN的高濾過狀態(tài)，減少蛋白濾出，能增加腎小球基底膜 （GBM）硫酸肝素樣物的合成，而避免早期DN GBM的電荷屏障受損所致通透性增高，從而減少蛋白的濾出，同時(shí)能使腎內(nèi)血管緊張素Ⅱ減少，阻滯系膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增生，減少腎小球細(xì)胞外基質(zhì)的積聚，防止腎小球基底膜的增厚。本文結(jié)果也證實(shí)依那普利的上述作用可以減少DN患者近期尿白蛋白的排泄量，對(duì)微量白蛋白尿療效顯著。

表1 治療前后兩組DN患者血糖、血壓、體重指數(shù)、血鉀（±s）

表1 治療前后兩組DN患者血糖、血壓、體重指數(shù)、血鉀（±s）

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表2 治療前后兩組DN患者Alb、AngⅡ、Ald、Cr、BUN、UAER（±s）

表2 治療前后兩組DN患者Alb、AngⅡ、Ald、Cr、BUN、UAER（±s）

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醛固酮作為血管緊張素的重要下游因子，介導(dǎo)了血管緊張素Ⅱ的部分靶器官損傷作用，還單獨(dú)作用直接參與了內(nèi)皮功能失調(diào)、進(jìn)展性炎癥和纖維化、蛋白尿形成等靶器官損傷的發(fā)生及進(jìn)展[4]。故阻斷醛固酮的生物學(xué)效應(yīng)可使腎疾病患者獲得有益的器官保護(hù)作用。應(yīng)用大劑量ACEI或/和ARB并不能完全抑制腎素-血管緊張素-醛固 （RASS）；且應(yīng)用ACEI或/和ARB一段時(shí)間后，有高達(dá)40%的患者出現(xiàn)醛固酮逃逸[5]。筆者研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用依那普利治療早期DN患者1個(gè)月后血漿AngⅡ和Ald顯著降低，但6個(gè)月后卻明顯上升，即出現(xiàn)Ald逃逸。與趙新和等[6]報(bào)道一致。因此聯(lián)合應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯治療早期糖尿病腎病，能多靶位抑制RASS系統(tǒng)的作用可能達(dá)到更好的療效。結(jié)果顯示：對(duì)于早期DN，用小劑量螺內(nèi)酯聯(lián)合依那普利或單用依那普利治療后，UAER均下降（P＜0.01），1個(gè)月后兩組比較無顯著性差異，可治療6個(gè)月后聯(lián)合治療組UAER下降更顯著，兩組比較有顯著性差異（P＜0.01）。此結(jié)果表明螺內(nèi)酯聯(lián)合依那普利治療早期糖尿病腎病療效更佳，表明兩者起著協(xié)同作用。與王碧飛等[7]報(bào)道的相似。加用螺內(nèi)酯更有效的原因主要在于更徹底地抑制了血漿醛固酮水平，避免了治療中的醛固酮逃逸現(xiàn)象，這也是兩藥合用療效優(yōu)越的機(jī)制。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為螺內(nèi)酯（安體舒通）是一種利尿劑，而在慢性腎功能不全患者，其利尿作用微弱，用于腎功能不全患者還出現(xiàn)高鉀血癥、腎功能惡化等并發(fā)癥，此為聯(lián)合用藥的一個(gè)顧慮。但筆者觀察，用藥后血鉀略升高，但和單藥組比較無顯著性差異，可能與選擇的均為腎功能正?；颊哂嘘P(guān)，其它如男性乳房發(fā)育、性功能減退等不良反應(yīng)并未觀察到。小劑量安體舒通治療6個(gè)月后患者腎功能無變化，不排除其通過降低蛋白尿而延緩了腎功能不全的進(jìn)展。另患者治療前后血壓變化無顯著性差異，表明安體舒通降蛋白的作用不依賴于血壓的降低。此外聯(lián)合治療前后血糖無顯著差異性變化，小劑量安體舒通對(duì)血糖無明顯影響。

本文結(jié)果證實(shí)小劑量螺內(nèi)酯和依那普利聯(lián)用治療血糖、血壓控制良好的早期糖尿病腎病患者較單用依那普利更能顯著地降低尿白蛋白，且安全，同時(shí)也提示在使用ACEI長(zhǎng)期治療中可加用小劑量醛固酮受體拮抗劑，從而抑制醛固酮逃逸現(xiàn)象的發(fā)生。

[1]文 暉，林 善.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑纈沙坦對(duì)糖尿病大鼠腎臟的保護(hù)作用[J].中華內(nèi)科雜志，1999，38（3）：157.

[2]Lakkis J，Lu WX，Weir MR.RASS escape:a renal clinical entity that may be important in the progression of cardiovascular and renal disease[J].Curr Hypertens Rep，2003，5(5):408.

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[4]Struthers AD，MacDonald TM.Review of aldosterone and angiotension II inducedtarget organ damage and prevention[J].Cardiovascular Research，2004，61(4):663.

[5]Schjoedt KJ，Andersen S，Rossing P，et al.Aldosterone escape during angiotensin II receptor blockade in diabetic nephropathy is associated with enhanced decline in GFR[J].Diabetologia，2004，47(11):1936-1939.

[6]趙新和，薛成愛，薛秀美，等.糖尿病腎病依那普利、洛丁新治療后血管緊張素Ⅱ、醛固酮水平變化及與ACE基因多態(tài)性的相關(guān)性研究.中華現(xiàn)代內(nèi)科雜志.2006，3(3):318.

[7]王碧飛，孫 遼，劉恩波，等.小劑量螺內(nèi)酯治療糖尿病腎病的前后對(duì)照研究.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2006，5(7):865-867.