193例惡性腫瘤患者全身熱化療不良反應分析

馬永全，杜 芳，王 輝，王慶康

熱化療，是通過人為方法提高患者體溫，利用熱增敏及繼發效應殺死腫瘤細胞，抑制腫瘤的增殖和控制癌細胞廣泛轉移的一種治療手段。早在十九世紀，美國醫師W.Coley就成功地將全身熱療應用于惡性腫瘤治療領域，但直到20世紀60年代，腫瘤熱療才逐漸建立了可靠的理論基礎。隨著技術的進步和多學科科研人員的協作，性能可靠、毒副反應低的全身熱療設備相繼問世，使更多的腫瘤患者有機會接受這項治療。筆者所在科2005-09～2009-04-30利用ET-SPACETM-I全身熱療系統在深度鎮靜下全身熱療聯合化療治療193例惡性腫瘤患者，現就治療中發生的主要不良反應回顧性作一分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組193例；男108例，女85例；年齡最小16歲，最大80歲。全組除部分原發性肝癌外均為經病理學證實為惡性腫瘤患者，其中肺癌36例，原發性肝癌19例，大腸癌21例，胃癌19例，食管癌16例，胰腺癌6例，非何杰金淋巴瘤9例，女性生殖系統腫瘤25例，軟組織肉瘤20，前列腺癌2例，腎癌8例，其它腫瘤12例。所有患者至少行1次熱化療，最多治療5次。193例患者共行熱療256次。詳見表1。除5例為術后輔助熱化療外，其他均是局部晚期或轉移性腫瘤姑息化療，其中一線治療131例，二、三線治療62例。

表1 臨床一般資料

1.2 病例入選條件 治療前詳詢病史和查體，常規行血常規、肝腎功能、心電圖、胸部X線或CT、頭顱CT、腹部B超等檢查，肺部腫瘤進行肺功能測定。病例選擇條件參考腫瘤全身熱化療全國協作組擬訂的入組條件：①ECOG評分：0～2分；②無嚴重或未控器質性疾病；③肺通氣功能測試≥60%；④肝、腎功能正常（除外原發性肝癌和肝轉移癌、膽道梗阻引起的轉氨酶升高）；⑤無顱內腫瘤、腦水腫、新近腦血管病變；⑥血紅蛋白≥80g/L，血小板≥100×109/L，白細胞≥3.5×109/L；⑦凝血機制正常，無出血傾向；⑧體表無開放性創面。

1.3 治療前準備 術前晚進少量流質并灌腸1次；術晨禁食水，灌腸1次，留置導尿，對應用大中劑量順鉑者留置胃管（預防誤吸）。其它項目患者不需特殊準備。

1.4 治療方法 所有患者均在丙泊酚深度鎮靜下使用ET-SPACETM-I全身熱療系統完成熱化療。選擇直腸溫度值作為人體核心溫度，并以此作為體溫調控點。對ECOG評分0～1分者恒溫期治療溫度為41.5～41.8℃，ECOG評分2分者恒溫期治療溫度為39.8～40.2℃，恒溫期治療時間為90～120 min。治療前建立3條輸液通道，安置心電監護設施、體內、體表傳感器及皮膚防護棉墊。治療前用藥：哌替啶50～75 mg+異丙嗪25 mg肌肉注射，氟哌利多5 mg靜脈注射，或地西泮10 mg靜脈注射5 min；深度鎮靜方法：丙泊酚40 mg靜脈注射5 min，后給予丙泊酚2～6 mg/kg·h持續靜脈滴注。治療中常規吸氧，補液，直腸溫度達到39.5℃時即開始頭部應用冰袋，并適當給予脫水治療。為減少出汗、加快升溫速度，采用適量東莨菪堿靜脈注射。根據心電監護情況酌情應用升壓藥、負性心率、降壓藥等。

所有患者在全身熱療過程中依據腫瘤病理類型及目前最佳證據給予適當的化療藥物，化療藥物用量為常規用量的50%～80%，PS＝2者采用單藥或適當減少藥物劑量。除環磷酰胺外，化療藥物在達到恒溫時開始應用。

2 結 果

193例患者共進行全身熱化療256例次。治療中出現Ⅰ度～淺Ⅱ度燒傷51例，Ⅲ度燒傷1例。其中軀干26例，四肢燒傷24例，燒傷面積在0.1%～1.5%。Ⅰ度～淺Ⅱ度燒傷創面在熱療過程中或熱療后經表面噴灑筆者所在醫院自制的燒傷I號后很快愈合。1例Ⅲ度（0.2%）燒傷患者2月后經植皮創面愈合。熱療床兩側的的欄桿致雙側尺神經損傷6例，經對癥治療后5例痊愈，1例正在觀察中。脈搏氧指夾擠壓傷2例，2周后痊愈。血壓偏低5例，3例經快速補充晶體和膠體（3∶1）液后糾正，另2例快速補液同時給予小劑量多巴胺（20～40 mg）靜脈滴注后糾正。嘔吐物氣管吸入4例，3例因為胃內容物儲留導致嘔吐吸入，另1例中劑量腹腔灌注順鉑導致嘔吐物吸入，4例全部在纖支鏡引導下吸引后緩解。3例因為支氣管痙攣引起，應用支氣管擴張藥物后緩解。咽喉部肌肉松弛、舌根后墜導致通氣障礙4例，4例全部在纖支鏡引導下氣管內放置吸氧管后緩解。4例因嚴重心動過速（心率>170次/min），靜脈應用心律平和西地蘭后心率降至140次/min以下。血壓>160mmHg 2例，給予緩慢靜脈滴注硝酸甘油后血壓恢復正常。熱療后發生在口鼻三角區單純皰疹26例，經過抗病毒治療1周后全部治愈。熱化療相關死亡2例，發生在熱療結束后12 h內，1例為顱內出血，1例為腹腔內出血。全身熱療中發生的主要不良反應見表2。

表2 265例次全身熱療發生的主要不良反應

3 討 論

提高體溫能增強化療的效果已被大量的臨床試驗證實[1-4]。國產ET－SPACE/TM紅外體表照射全身熱療系統，是利用紅外線為熱源，利用紅外線具有一定穿透能力可以穿透表皮到達皮下組織及皮下毛細血管網，主要加熱皮下毛細血管網中的血液，再通過血液的循環將熱能傳遞到全身，逐漸升高患者整體體溫。在全身熱療與化療聯合應用時，應特別注意全身熱療系統本身的高溫效應及聯合化療造成的并發癥的防治。

本組所有并發癥中以燒傷發生率最高，占19.22%，比腫瘤全身熱療全國協作組報道的稍高，程度多在Ⅰ度～淺Ⅱ度0.1%～1%的小面積內。主要是因為加熱過快，體表防護不當所引起，發生在開展熱療的前期。后來，注意全身皮膚保護，應用中單覆蓋，容易燒傷的部位給予棉墊防護，個別升溫快的部位及時開倉降溫以及避免熱風輸送等措施，燒傷很少發生。本組熱療床兩側的的欄桿致雙側尺神經損傷的6例，經對癥治療后5例痊愈，1例觀察中；脈搏氧指夾擠傷2例，2周后痊愈，印象深刻。考慮是兩個欄桿長時間處于尺骨鷹嘴部位和脈搏氧指夾長時間壓迫手指末端導致微循環障礙所造成。通過肘關節處放置棉墊和避開尺骨鷹嘴，間歇更換脈搏氧指夾的手指等措施，上述并發癥得以避免。對氣管痙攣、嘔吐物吸入、鼻咽部軟組織松弛舌根后墜引起的通氣障礙，通過纖維支氣管鏡引導下清除吸入物和放置氧氣輸送管后得以解決。

將機體加溫到41.5～41.8℃，恒溫2 h，人體會產生一系列應激反應[5]。因此，全身熱療過程中需要有效的麻醉。目前國際上大多數全身熱化療方案都采用全身麻醉，全身麻醉有諸多優點，也較安全，但需要麻醉師的參與，操作復雜。美國的全身熱療工作者，在全身熱療過程中往往靜脈使用咪達唑侖＋芬太尼＋氟哌利多對患者進行深度鎮靜完成治療，具有治療費用低和對患者損傷小的優點。本組256例次全身熱化療，全部采用持續靜脈滴注丙泊酚的方法深度鎮靜，取得了較好的效果。丙泊酚是烷基酚類的短效靜脈麻醉藥，靜脈注射后迅速分布于全身，40 s內可使患者產生睡眠狀態，進入麻醉迅速、平穩。它與氟哌利多聯用可使丙泊酚的血藥濃度升高，丙泊酚可使顱內壓降低，腦耗氧量及腦血流量減少，對呼吸系統和循環系統有抑制作用，可出現暫時性呼吸停止、血壓降低，出現上述不良反應時可加大補液量、高濃度氧吸入和減少丙泊酚的用量[6]。

熱化療過程中維護循環呼吸功能和預防腦水腫是全身熱療成功的關鍵。恒溫期，全身血管擴張、心率加快、心輸出量下降、體液流失，會造成血容量不足[7]。支氣管痙攣、誤吸和長時間舌根下墜、丙泊酚過量會引起急性呼吸衰竭。少數患者會出現一定程度的定向力障礙，頭部溫度過高可能是造成腦缺氧、腦水腫重要原因。本組出現循環系統相關并發癥5例，當收縮壓降低至90 mmHg以下，心率快于160次/min時，宜適當給予藥物干預。本組1例晚期胃癌合并癌性腹水患者，在腹腔灌注順鉑100 mg后出現嘔吐誤吸，引起急性呼吸衰竭，這是丙泊酚深度鎮靜下發生的最嚴重并發癥，立即停用丙泊酚、開艙，在纖維支氣管鏡下吸凈雙肺吸入物，患者得以挽救。為此，強烈建議對有胃腸不全梗阻、胃內潴留者和使用大中劑量順鉑化療的患者治療前常規置胃管。

本組193例256例次的全身熱化療表明，這是一種對晚期惡性腫瘤患者的一個相對安全的全身治療手段。治療前選擇合適患者，認真做好治前評估，治療中仔細監測各種數據，嚴格執行操作規范，嚴重不良反應是可以避免和處理的。

[1]杜 芳，馬永全，王慶康，等.ET-SPACETM全身熱療聯合化療治療惡性腫瘤安全性分析.腫瘤基礎與臨床，2008，21(2):151-153.

[2]馬永全，王 輝，杜 芳，等.太空艙全身熱療系統治療惡性腫瘤的效果觀察.腫瘤基礎與臨床，2008，21(1):61-63.

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[5]T kerner，Mm Deja，O Ahlers，et al.Whole body hyperthermia:a secure procedure for patients with various malignancies?Intensive Care Med，1999，25:959-965.

[6]陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學.第15版.北京：人民衛生出版社，2003.293-293.

[7]Kerner T，Deja M，Ahlers O，et al.Monitoring arterial blood pressure during whole body hyperthermia.Acta Anaesthesiol Scabd，2002，46:561-566.