特異性溶瘤重組腺病毒 I期臨床試驗(yàn)受試者的觀察

施 靜，劉燕飛

(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032)

全世界每年約有 500 000例新發(fā)頭頸部腫瘤患者，頭頸部腫瘤患者一線治療手段通常采用手術(shù)和/或放療，一線治療后，約有 1/3的患者會(huì)在原病灶處或頸部復(fù)發(fā)。局部復(fù)發(fā)是治療失敗的重要原因之一。復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的病灶一般都不可治愈。目前通用的化療方案的客觀緩解率為 30%～40%，腫瘤無(wú)進(jìn)展時(shí)間也較短[1-3]。KH 901是利用基因工程手段構(gòu)建的能選擇性地在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制并最后殺死腫瘤細(xì)胞的重組腺病毒。同時(shí)KH 901還能在感染的腫瘤細(xì)胞中表達(dá)細(xì)胞因子GM-CSF。KH 901是腫瘤的溶瘤療法和個(gè)性化治療型腫瘤免疫療法的有機(jī)結(jié)合。與第一代(今又生)和第二代(安柯瑞)基因治療產(chǎn)品相比，KH 901是選擇性強(qiáng)，作用廣譜，兼具腫瘤疫苗作用的新一代腫瘤生物治療產(chǎn)品[4-5]。

1 臨床資料

1.1 對(duì)象 2006年 1月—2007年 5月期間，計(jì)劃入組淺表腫塊的頭頸部鱗癌患者 22例，實(shí)際入組23例。年齡37～70歲;男 20例、女 3例，KPS評(píng)分均為 80或 90分。23例受試者均進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，其中單次給藥 13例，多次給藥 10例。23例受試者中，21例完成了KH 901用藥、觀察計(jì)劃，其中有2例不符合入組標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn);2例完成了用藥，在觀察過(guò)程中退出;以上 4例病例不進(jìn)行有效性評(píng)價(jià)。

1.2 給藥劑量 給藥劑量分別為 3×1011VP/次，1×1012VP/次，3×1012VP/次，1×1013VP/次。劑量升級(jí)規(guī)則:每個(gè)劑量組入組3例患者，如未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性(DLT)，則升級(jí)到下一劑量級(jí);如出現(xiàn) 1例DLT，同一劑量級(jí)再入選3例;如某一劑量級(jí)出現(xiàn)2例DLT，停止升級(jí)，該劑量級(jí)的前一劑量視為MTD。同一劑量水平患者群組內(nèi)，不作劑量升級(jí)。超過(guò) 1×1013VP/次水平，不作劑量升級(jí)。

1.3 治療方案 單劑量組患者在第 1天局部瘤內(nèi)注射KH 901，停藥觀察毒性反應(yīng) 21 d。多劑量組患者 1周 2次瘤內(nèi)注射，6次為 1周期，完成最后一次注射后觀察毒性反應(yīng)21 d。

1.4 給藥方法 ①每例患者僅選擇一個(gè)腫瘤灶注射KH 901。如有多個(gè)適合注射的病灶，則在最易于操作或體積最大的病灶處注射。②根據(jù)病灶部位，患者取適當(dāng)體位臥于操作床上，常規(guī)消毒。③單劑量給藥時(shí)，僅于單點(diǎn)注射;多劑量組給藥時(shí)，將瘤體平分為多個(gè)象限，每次于 1個(gè)象限給藥，依次輪流給藥。

2 結(jié)果

2.1 13例單次給藥患者不良事件發(fā)生情況 見(jiàn)表1。

2.2 10例多次給藥患者不良事件發(fā)生情況 見(jiàn)表2。

表1 13例單次給藥患者不良事件發(fā)生情況

表2 10例多次給藥患者不良事件發(fā)生情況

2.3 不良事件中，發(fā)熱和腫塊局部疼痛、紅腫等炎性反應(yīng)多被研究者認(rèn)為與研究藥物肯定有關(guān)或可能有關(guān)。其它被研究者認(rèn)為與研究藥物可能有關(guān)的不良事件有:肝酶異常、食欲差、惡心、嘔吐、頭痛、皮疹和非注射部位破潰滲液。試驗(yàn)過(guò)程中，發(fā)生嚴(yán)重不良事件 1例，為受試者病理性骨折，轉(zhuǎn)院進(jìn)行手術(shù)治療，該嚴(yán)重不良事件被研究者判定和試驗(yàn)藥物無(wú)關(guān)，可能是腫瘤疾病本身所導(dǎo)致。按WHO客觀有效率評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，在進(jìn)行有效性分析的 19例受試者中，12例評(píng)價(jià)為“穩(wěn)定”，7例評(píng)價(jià)為“疾病進(jìn)展”。

3 護(hù)理

3.1 心理護(hù)理和健康宣教 Ⅰ期臨床試驗(yàn)是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。研究顯示，Ⅰ期臨床試驗(yàn)患者的獲益率為 5%～15%[6]。本組頭頸部鱗癌患者為常規(guī)治療后失敗或復(fù)發(fā)，或堅(jiān)決拒絕現(xiàn)有常規(guī)治療的患者，病期較晚、病情較重，且腫瘤無(wú)法治愈。大多數(shù)患者心情憂郁，為自己的病情擔(dān)憂，應(yīng)同患者加強(qiáng)溝通，經(jīng)常與患者交流，建立良好的護(hù)患關(guān)系。引導(dǎo)患者保持樂(lè)觀積極的心態(tài)，鼓勵(lì)其樹(shù)立戰(zhàn)勝疾病的信心。及時(shí)為患者解決力所能及的需求。用藥前，責(zé)任護(hù)士通過(guò)通俗易懂的語(yǔ)言向患者及其家屬講解治療方法及可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，取得患者及家屬配合。

3.2 藥物準(zhǔn)備 治療前藥物需要在-20℃低溫保存。為防止反復(fù)凍融，使用前即時(shí)取出，室溫融化，待完全融化后，輕輕混勻，用生理鹽水將 KH 901稀釋至目標(biāo)病灶腫瘤體積的20%～30%劑量，稀釋后的注射液應(yīng)盡快使用，如不能使用，應(yīng)在 4℃保存，最多不超過(guò)2 h。具體擬稀釋體積，可根據(jù)臨床實(shí)際情況酌情加減。腫瘤的體積按以下公式推算:V(mL)=[最大橫徑(cm)×最大垂直徑(cm)×深度(cm)]/2。先抽取預(yù)定劑量的生理鹽水，垂直進(jìn)針抽取 KH 901注射液，以免藥液接觸瓶蓋，造成劑量損失。治療人員操作時(shí)還應(yīng)注意自身的防護(hù)(帶好口罩、帽子及防護(hù)鏡)，防止藥液產(chǎn)生泡沫或飛濺出來(lái)。如不慎發(fā)生手、臉等皮膚及物品污染，立即用 75%乙醇擦拭，再用清水沖洗。飛濺入眼睛、口、鼻等黏膜部位，立即用清水反復(fù)沖洗，必要時(shí)注射疫苗。配置后的空藥瓶切不可隨便丟棄，嚴(yán)格按醫(yī)療危險(xiǎn)垃圾處理。

3.3 注射配合 根據(jù)病灶部位，協(xié)助患者取適當(dāng)體位臥于操作床上，常規(guī)消毒。給藥時(shí)，將瘤體平分為 4個(gè)象限，每次于 1個(gè)象限給藥，以不同方向呈星狀圍繞腫瘤注射用裝有KH 901注射液的注射針在預(yù)定區(qū)域內(nèi)進(jìn)針，達(dá)一定深度回抽無(wú)血后，按所定劑量給藥。KH 901應(yīng)注射在靠近正常組織的腫瘤組織內(nèi)(遠(yuǎn)離腫瘤中心 80%)。進(jìn)針后在皮下調(diào)整進(jìn)針?lè)较蜻M(jìn)行多點(diǎn)注射。給藥后用棉球壓迫進(jìn)針點(diǎn)止血。

3.4 注射后護(hù)理 表1、表2顯示KH 901注射后不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為輕中度的發(fā)熱和腫塊局部疼痛、紅腫等炎性反應(yīng)，在注射前跟患者做好解釋工作，避免引起患者不必要的緊張。

3.4.1 一般護(hù)理 進(jìn)食清淡易消化的高蛋白飲食，多食蔬菜、水果，多飲水。治療后臥床休息，出現(xiàn)不適反應(yīng)，及時(shí)通知醫(yī)師對(duì)癥處理。

3.4.2 發(fā)熱護(hù)理 患者主要出現(xiàn)的不良反應(yīng)為發(fā)熱，試驗(yàn)發(fā)熱患者 13例，1例 0度、1例 1度、11例 2度發(fā)熱，體溫在37.5～40℃之間。注射后一般不予以處理。體溫低于38.5℃，給予物理降溫及囑患者多飲水;體溫高于38.5℃，可以遵醫(yī)囑給予非甾體類退熱藥物，使用藥物后囑患者多飲水及臥床休息。并每天 3次檢測(cè)體溫直至體溫正常。

3.4.3 局部注射部位護(hù)理 密切觀察注射局部的反應(yīng)，注射部位保持清潔、干燥，避免使用堿性肥皂，應(yīng)使用溫和沐浴用品;穿全棉、絲質(zhì)衣物。定期修剪指甲，避免應(yīng)搔癢、撓抓，引起皮膚破潰。當(dāng)注射局部出現(xiàn)炎癥、水腫時(shí)，保持局部清潔干燥。應(yīng)避免搔癢、異物摩擦等情況，引發(fā)局部情況加重并發(fā)生全身癥狀。1例頸部注射部位出現(xiàn)膿性滲出及潰破時(shí)，予以每天無(wú)菌換藥，用生理鹽水清潔膿性滲出及無(wú)菌敷料覆蓋滲出部位，頸部周圍保持清潔干燥，促進(jìn)局部傷口愈合，同時(shí)暫停瘤內(nèi)注射。

3.4.4 疼痛護(hù)理 注射局部的炎癥、水腫、潰破，由此會(huì)引起注射局部的疼痛。做好心理護(hù)理，必要時(shí)使用止痛藥，按三階梯止痛原則使用，做好用藥宣教。3例單次給藥致中度疼痛患者及 1例局部膿性滲液患者給予止痛藥物治療。

3.4.5 密切觀察病情變化 每1小時(shí)巡視病房，了解患者情況。治療當(dāng)天應(yīng)重點(diǎn)交班，觀察患者有無(wú)不良反應(yīng):局部紅腫、發(fā)熱、疼痛等情況。定期檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能，及時(shí)發(fā)現(xiàn)有無(wú)貧血情況并保持常態(tài)檢測(cè)。試驗(yàn)中 1例患者在給藥后出現(xiàn)血糖輕度升高，停藥后血糖恢復(fù)正常，未給予任何處理。

3.4.6 不良反應(yīng)的護(hù)理 在23例患者治療中，主要不良反應(yīng)為:發(fā)熱、貧血、局部疼痛。全身反應(yīng)為發(fā)熱、貧血，局部反應(yīng):紅腫、疼痛。護(hù)理人員注意病情觀察，注射后觀察體溫變化以便及時(shí)處理，給藥及物理降溫并進(jìn)行記錄;注意觀察腫塊局部是否疼痛、紅腫，有無(wú)膿性滲出并予以處理，給予止痛藥物及暫停瘤內(nèi)注射、局部處理。

4 小結(jié)

KH 901是利用基因工程手段構(gòu)建的能選擇性地在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制并最后殺死腫瘤細(xì)胞的重組腺病毒。試驗(yàn)?zāi)康脑谟谔剿?KH 901在頭頸癌患者局部瘤內(nèi)注射的安全性，確定最大耐受性劑量。通過(guò)對(duì)受試者不良反應(yīng)觀察因而重視發(fā)熱、局部癥狀等不良反應(yīng);并且加強(qiáng)對(duì)癥處理及病情觀察，同時(shí)做好治療前的宣教及心理支持，提高患者對(duì)試驗(yàn)?zāi)褪芰Γ瑥亩瓿烧麄€(gè)臨床試驗(yàn)。

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