IBS參數及SRI技術綜合評價表阿霉素復合化療藥物早期心肌毒性

高春恒，沈偉生，鄒大中，張 華，鄧立春，袁 明，奚 蕾，張 瑤

（江蘇省江陰市人民醫院，江蘇 江陰 214400）

早期評價蒽環類藥物心功能損害可預測晚期遲發心力衰竭發生風險[1-2]，常規超聲心動圖測量左室射血分數（LVEF）在心臟損傷早期多在正常范圍，因此探討尋求早期評價表阿霉素心功能損害的參數具有重大臨床意義。已有許多研究表明IBS參數和SRI技術可評價EPI心臟毒性[3-4]。但IBS聯合SRI綜合評價EPI心臟毒性方面國內尚未見報道。本研究IBS技術和SRI技術檢測接受EPI化療的腫瘤患者心肌背向散射特性和心肌局部功能及兩者關聯性，旨在探討兩種方法綜合評價EPI心臟毒性方面的應用價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入標準：30例患者，年齡37~71歲，平均56歲，組織病理確診為不同部位腫瘤，以前未行化療，現據腫瘤化療指南準備行以EPI為主的化療[EPI用量50mg/（m2·次），每一療程為6次]；所有患者化療前心功能正常即LVEF>55%，肝腎功能正常。排除標準：既往有高血壓、冠心病、糖尿病及進行過縱隔放療患者不納入本研究。于化療前、達到EPI累積劑量分別為100mg/m2、200mg/m2、300mg/m224小時后進行常規超聲心動圖和組織多普勒應變率成像、心肌背射參數測定、心率、血壓及體表心電圖測定。

1.2 儀器與方法

儀器 Philips iE33型彩色多普勒超聲診斷儀，S5-1相控陣探頭，頻率為2～4MHz，該機配有IBS聯機分析軟件及應變率成像功能。

圖像采集：固定儀器設置（深度、增益、時間增益補償及橫向增益補償）在整個研究過程中保持不變。采集標準胸骨旁左心室長軸觀背向散射信號的二維圖像，并使左心室長軸觀室間隔和左室后壁信號強度一致。將連續2.48s內62幀圖像以loop形式存入磁光盤待脫機后分析。

IBS參數測定：將新月型的聲學定量分析取樣框（21像素×21像素）置于IVS、LVPW中部心肌層內，取樣跟蹤避開心內膜或心外膜信號的干擾。記錄每個采樣IBS均值和IBS周期變化幅度（CVIB）等指標，用心肌IBS和心包IBS比值作為校正IBS（IBS%），用同一采樣部位心肌IBS值校正CVIB即CVIB%=[CVIB/IBS]×100%。上述所測數據均取3次測量的平均值。

應變率成像及常規超聲心動圖檢查：常規連接心電圖于心尖標準四腔獲取組織多普勒動態圖像存于機器硬盤后分析后間隔基底段收縮期峰值應變率SR、峰值應變ε。用Simpson法在標準心尖四腔觀測定LVEF，并測量左房內徑,舒張末期及收縮末期左心室內徑標準心尖四腔觀常規脈沖頻譜取樣線置于二尖瓣瓣尖之間測量左室舒張早期峰值流速E和舒張晚期峰值流速A，計算E/A。

1.3 統計分析

數據均以均數±標準差表示，采用SPSS 10.0統計分析軟件，分別進行t檢驗和直線相關回歸分析，化療前與EPI不同累積之間各種檢查值之間的比較用Student配對t檢驗，P< 0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

所有患者均完成規定的化療療程，兩組間性別構成、年齡、身高、體重和心率差異均無統計學意義（P>0.05）。

常規超聲心動圖指標：左房內徑、左心室舒張末期及收縮末期內徑在EPI化療前后差異無統計學意義（P>0.05）。EPI化療組患者30例當EPI累積劑量300mg/m2出現舒張功能指標異常（E/A<1），其中E/A明顯低于對照組。收縮功能指標EF化療前后差異無統計學意義。

IBS參數：化療前IBS曲線為有規則變化的曲線，舒張末期最大，收縮末期最小，呈正弦波形態。EPI化療組IBS亦呈周期性變化，但變化幅度減低，曲線較低平（圖1）。EPI化療組患者室間隔與左室后壁IBS%明顯高于化療前組（P<0.05），CVIB和CVIB%明顯低于對照組（P<0.05，P<0.01）（表1）。

SRI參數：30例患者EPI累積劑量均達到300mg/m2。與化療前相比較，當EPI累積劑量200mg/m2時就觀察到明顯左室局部收縮功能損害：應變率SR明顯下降（1.82±0.57/s vs 1.45±0.44/s），而應變ε無明顯變化（21.45±5.43%vs 21.15±8.18%）；左室舒張功能出現明顯改變：二尖瓣舒張早晚期血流速度比值E/A明顯下降 （1.16±0.36 vs 0.93±0.24）；LVEF化療前及在整個化療過程中（累積劑量200~400mg/m2內）均值有所下降，但始終在正常范圍內且差異無顯著意義，見表1及圖2。

表1 化療前及不同EPI累積劑量化療后IBS積分及SR參數變化

IBS參數與心臟整體及局部功能各指標的關系：①30例受檢者共30個心肌節段的IBS%與SR呈負相關 （r=-0.483，P<0.05）；而與E/A無相關（r=0.125，P>0.05）。②所有節段的CVIB%與SR呈高度正相關（r=0.459，P<01001）；與E/A明顯相關（r=0.108，P>0.05）。③所有節段的CVIB%及IBS%與心臟收縮功能指標EF無明顯相關（r=0.001，P>0.05）。

圖1 EPI化療組IBS亦呈周期性變化，但變化幅度減低，曲線較低平。 圖2 當表阿霉素累積劑量200mg/m2時就觀察到明顯左室局部收縮功能損害：室間隔應變率SR明顯下降。Figure 1. The less magnitude of cyclical IBS change and the lower curve level in EPI chemotherapy group. Figure 2. Regional left ventricular systolic dysfunction was clearly demonstrated:SR decreased significantly in ventricular septal strain rate when the cumulative dose of EPI increased to 200mg/m2.

3 討論

EPI是新型蒽環類抗腫瘤藥，其引發毒性反應的脫氧配基的產生率下降，但累積到一定劑量仍可引起不可逆性心肌損害，由于EPI能產生氧自由基和阿霉素醇代謝產物，影響心肌能量代謝和心臟收縮舒張功能，限制了該類藥物的應用[1]。蒽環類抗腫瘤藥心肌毒性早期（亞臨床階段）常規超聲測量LVEF及心臟腔室大小絕大部分無明顯變化均在正常范圍[2]，因此尋找早期檢測EPI的心臟毒性的無創評價方法，對及時調整治療方案，降低治療相關病死率至關重要。

目前，IBS及SRI技術應用于EPI心肌毒性的評價均見有報道[3-4]，但兩種方法聯合評價EPI藥物早期心肌毒性及兩種方法的關聯性研究目前尚未見有報道。IBS參數的變化可反映EPI復合化療患者的心肌病理改變[5]，SRI是一種多普勒組織成像新技術，是從心肌纖維的形變角度提供了一種全新的、定量評價局部心肌運動的方法，反映局部心肌本身的變形速率，可準確地評價局部心肌的收縮和舒張功能[6]，兩種方法聯合應用可從結構和功能兩方面早期評價EPI心肌毒性。在我們的研究中EPI化療組與化療前比較30例患者未有左室整體收縮功能異常，但在累積劑量200mg/m2時就出現收縮期峰值SR下降，IBS%明顯高于化療前，CVIB%低于正常組，IBS曲線變平坦，波動幅度減小，IBS%及CVIB%與SR相關明顯，表明IBS%及CVIB%可作為評價心肌病變程度與轉歸的一種量化指標。

我們研究發現EPI在累積劑量200mg/m2時就出現后間隔收縮期峰值SR下降，表明左室局部心肌收縮活動減弱，而研究表明EPI累積劑量為356~388mg/m2時出現左室舒張功能不全，當累積劑量為533mg/m2時心力衰竭包括出現左室收縮功能不全和舒張功能不全[7]，表明200mg/m2目前在臨床被認為是一個安全劑量，還不會引起有臨床癥狀的心肌損傷，因此可認為峰值SR下降是EPI亞臨床心臟毒性的最早期表現；在累積劑量為200mg/m2時出現左室舒張功能下降。而作為左室整體收縮功能的LVEF在整個化療過程中均未發現改變，提示EPI化療的患者在左室整體舒張收縮功能正常的情況下心肌已經出現了細微的組織病理學變化和輕微的局部收縮功能異常。

本研究還表明IBS參數的變化不僅反映EPI復合化療患者的心肌病理改變，還可間接反映心肌的收縮及舒張功能改變。EPI復合化療患者心肌氧化應激等機制有關，這些機制導致心肌細胞變性、斷裂、壞死、凋亡，心肌內皮細胞增生，心肌肥大，間質膠原沉積、纖維化等病理改變此即EPI的遲發性心臟毒性。正是這些病理改變導致了IBS信號的強度發生改變，IBS強度的變化與心肌膠原含量及心肌纖維化程度直接相關，心肌存在纖維化及膠原沉積增加時，IBS值較正常心肌明顯增高，CVIB減低[8]。同時這些改變使心室舒張順應性降低，表現出心臟舒張功能減退[9]，同時由于IBS的強度與心肌膠原含量、膠原沉積及膠原纖維走向有關[10]，但這些心肌纖維化改變在EPI早期并不明顯，這可能是本研究中IBS參數與左室舒張功能指標相關性不明顯的原因。收縮期心肌細胞增粗，單位面積內心肌細胞數量減少，反射界面也就相對減少，IBS信號減弱；舒張期心肌細胞變細，單位面積內心肌細胞數量增加，反射界面也相對增加，IBS信號增強。心肌病變時，由于心肌細胞收縮能力下降，收縮期增粗變形的能力減低，單位面積內心肌細胞數量變化幅度減小，勢必造成CVIB減低，IBS曲線變平坦。因此，CVIB值能一定程度上反映心肌組織的收縮功能[11]。

綜上所述，IBS參數測定及SRI技術從結構和功能上可早期（累積劑量為200mg/m2）綜合評價EPI心臟毒性，IBS參數的變化不僅反映EPI復合化療患者的心肌病理改變，還可間接反映局部心肌收縮功能改變。

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