海洋生物多糖抗腫瘤作用機制的研究進展

趙麗艷，李明春

生物多糖（polysaccharides）具有免疫調節、抗腫瘤、抗炎、抗氧化、抗輻射、降低膽固醇、降血糖等多種功能，其中多糖的抗腫瘤及免疫調節作用倍受關注，已經成為腫瘤治療的熱點之一。目前，從海洋生物中獲得了越來越多結構新穎、作用獨特的生物活性多糖，有望成為腫瘤治療中新的藥物資源。海洋中的生物多糖主要分為三大類：海洋動物多糖、海藻多糖和海洋微生物代謝產生的多糖。海洋動物多糖包括貝類、刺參、海膽等生物中所含有的多聚糖及酸性粘多糖。海藻多糖是指海藻中所含的各種高分子碳水化合物，包括褐藻酸、褐藻糖膠、綠藻中的硫酸多糖、紅藻中的瓊膠、卡拉膠等。海洋微生物多糖主要指的是微生物胞外多糖，多從海泥、海水和海藻中的細菌中分離出來。本文對近年來各種海洋生物多糖的抗腫瘤作用機制研究進行了綜述。

1 誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞增殖

細胞凋亡是細胞受到生理或病理信號刺激后，通過啟動自身內部機制（主要是通過內源性核酸內切酶激活）而發生的細胞死亡過程。許多海洋生物活性多糖可通過重建腫瘤細胞的凋亡信號傳遞系統，幫助機體及時地清除過多受損的細胞，進而起到抗腫瘤的作用。

彭玲等[1]發現，刺參粘多糖可通過抑制細胞周期因子CyclinD1和CDK4的表達而抑制細胞增殖，并通過抑制癌基因C-myc的表達來誘導Hela細胞分化。Hasegawa等[2]和Nam等[3]分別報道甲殼胺可誘導膀胱癌細胞與乳腺癌細胞的凋亡，抑制其轉移。孫冬巖等[4]研究發現，海帶硫酸多糖（LPS）可通過降低Bcl-2基因與NF-κB p65的表達導致宮頸癌細胞凋亡，進而抑制癌細胞增殖。在對海藻中提取的海洋硫酸多糖聚古羅糖脂的抗腫瘤機制進行研究中，苗本春等[5]發現其能將腫瘤細胞周期抑制在S和G2/M期，阻止細胞DNA合成及有絲分裂，并能明顯抑制其蛋白質的合成，從而發揮抑制腫瘤細胞增殖的作用。Kwon等[6]報道一種水溶性海藻多糖可以通過胰島素樣受體信號和PI3K/Akt通路作用，提高胃癌細胞中caspase-3的激活，降低Bcl-2基因的表達，從而抑制腫瘤細胞增殖。Shen等[7]報道殼聚糖在體外抑制人肝癌細胞HepG2的增殖，并抑制腫瘤細胞的DNA合成，在體內甲殼胺可抑制免疫缺陷小鼠腫瘤的生長，并延長其生存期。Kong等[8]研究發現甲殼胺對人結腸癌細胞有抗增殖的作用，并發現凋亡基因Bax被活化、原癌基因Bcl-2被抑制，推測這種影響可能是通過NF-κB或NF-κB依賴的通路介導的。

2 直接作用于腫瘤細胞

有研究表明活性多糖可能通過抑制糖的攝取、降低ATP水平及抑制DNA的合成等來抑制腫瘤細胞的生長，而對正常細胞則無此作用。

Lin等[9]發現甲殼胺可使結腸癌細胞細胞核碎裂、固縮，提示甲殼胺對腫瘤細胞有直接的抑制作用，并認為甲殼胺可能通過抑制DNA的合成來抑制鼠結腸癌前期的損傷形成，進而抑制結腸癌細胞的增值。從褐藻中分離得到的巖藻聚糖具有殺傷腫瘤細胞，增強吞噬能力和溶酶體活性，促進H2O2、TNF-α、IL-6 的分泌，從而發揮抗腫瘤作用[10]。 Pae 等[11]的研究顯示水溶性殼聚糖對急性粒細胞白血病細胞HL-60有劑量依賴性的生長抑制作用，并伴隨細胞周期變化，G0/G1細胞比值明顯上升，且與維甲酸聯合應用具有協同作用。謝勇等[12]發現水溶性殼聚糖和其衍生物磺化殼聚糖對肝癌細胞SMMC7721具有顯著的生長抑制作用，并呈劑量依賴關系。

3 激活免疫細胞，增強機體免疫功能

海洋生物多糖能激活巨噬細胞、淋巴細胞、NK細胞、補體系統并誘導許多細胞因子產生，這在其抗腫瘤過程中起重要作用。多糖亦能使機體微環境保持弱堿性，以利于活化免疫細胞，增強機體抗癌效應。

Lee等[13]研究發現甲殼胺可上調豬脾細胞IL-2和細胞因子IFN-γmRNA的表達。Maeda等[14]研究表明低分子量殼聚糖在抑制荷瘤小鼠腫瘤生長的同時，可激活腸上皮淋巴細胞和脾臟的NK細胞，并且可加強腸上皮淋巴細胞和脾淋巴細胞對腫瘤的細胞毒作用，認為它們抑制腫瘤主要是通過增強機體免疫功能而起作用。巫軍等[15]和韓華等[16]發現，海參中含的皂苷酸性粘多糖，可通過提高機體免疫功能和抗氧化作用，產生廣譜的抗腫瘤作用，轉移以及抑制腫瘤生長。

4 其 它

海藻多糖具有清除活性氧、提高超氧化物歧化酶（SOD）等酶活性的作用，進而保護機體，降低腫瘤發生率[17]。Liu等[18]從墨魚墨汁中分離得到一種新的雜多糖SIP，通過微核實驗發現SIP能明顯抑制由環磷酰胺所致的荷瘤小鼠中多相紅細胞和網織紅細胞中的突變的發生率，顯示SIP具有強大的抗突變作用，可作為一種潛在的抗突變劑。

綜上所述，雖然目前對海洋生物多糖抗腫瘤的作用機制還存在多種爭論，但其抗腫瘤的效果卻是不爭的事實。海藻生物多糖是一類高效低毒的抗腫瘤藥物資源，對其抗癌機制的研究和開發利用尚待進一步深入，但借助于現代更新的分離和分析技術，其研究前景十分樂觀。

[1]彭 玲，于 壯，宋 揚.刺參粘多糖對Hela細胞增殖分化的影響. 青島大學醫學院學報，2008，44(3)：213-219.

[2]Hasegawa M,Yagi K,Iwakawa S,et al.Chitosan induces apoptosis via caspase-3 activation in bladder tumor cells.Jpn J Cancer Res,2001,92(4):459.

[3]Nam KS,Shon YH.Suppression of metastasis of human breast cancer cells by chitosan oligosaccharides.J Microbiol Biotechnol,2009,19(6):629.

[4]孫冬巖，林 虹，史玉霞.海帶硫酸多糖對人宮頸癌細胞株增殖和凋亡的影響.實用醫學雜志，2005，21(12)：1241.

[5]苗本春，李 靜，耿美玉，等.海洋硫酸多糖聚古羅糖脂(912)的抗腫瘤機理探討.中國海洋藥物，2003，3:11.

[6]Kwon MJ,Nam TJ.A polysaccharide of the marine alga Capsosiphon fulvescens induces apoptosis in AGS gastric cancer cells via an IGF-IR-mediated PI3K/Akt pathway.Cell B iol Int,2007,31(8):768.

[7]Shen KT,Chen MH,Chan HY,et al.Inhibitory effects of chitooligosaccharides on tumor growth and metastasis.Food Chem Toxicol,2009,47(8):1864.

[8]Kong CS,Bahn YE,Kim BK,et al.Antiproliferative effect of chitosan-added kimchi in HT-29 human colon carcinoma cells.J Med Food,2010,13(1):6.

[9]Lin SY,Chan HY,Shen FH,et al.Chitosan prevents the development of AOM-induced aberrant crypt foci in mice and suppressed the proliferation of AGS cells by inhibiting DNA synthesis.J Cell Biochem,2007,100(6):1573.

[10]Yang MX,Ma CH,Sun JT,et al.Fucoidan stimulation induces a functionalmaturation of human monocyte2derived dendritic cells.Int Immunopharmacol,2008,4:1754.

[11]Pae HO,Seo WG,Kim NY,et al.Induction of granulocytic differentiation in acute promyelocytic leukemia cells(HL-60)by water-soluble chitosan oligomer.Leuk Res,2001,25(4):339.

[12]謝 勇，周南進，曹 俊，等.殼聚糖及其衍生物對肝癌細胞SMMC7721生長的抑制作用.中國組織工程研究與臨床康復，2008，12(23)：4579.

[13]Lee DY,Choi IS,Han JH,et al.Chitosan and D-glucosamine induce expression of Th1 cytokine genes in porcine spleen cells.J Vet Med Sci,2002,64(7):645.

[14]Maeda Y,Kimura Y.Antitumor effects of various low-molecularweight chitosans are due to increased natural killer activity of intestinal intraepithelial lymphocytes in sarcoma 180-bearing mice.J Nutr,2004,134(4):945.

[15]巫 軍，易楊華，吳厚銘，等.黑乳海參皂苷nobiliside A的體外抗真菌及抗腫瘤活性.中國藥理學通報，2007，23(1)：139.

[16]韓 華，易楊華，喇明平，等.糙海參皂苷 Scabraside A、B的抗真菌和抗腫瘤活性.中國藥理學通報，2008，24(8)：1111.

[17]Zhang Q,Li N,Liu X,et al.The structure of a sulfated galactan from Porphyra haitanensis and its in vivo antioxidant activity.Carbohydr Res,2004,339(1):105.

[18]Liu CH,Li XD,Li YH,et al.Structural characterisation and antimutagenic activity of a novel polysaccharide isolated from Sep iella maindroni ink.Food Chemistry,2008,110:807.