高壓性內臟靜脈和外周靜脈血管重塑的研究現狀

褚海波，邊小維

目前的研究表明，人體有兩種靜脈血管壁改變的發生、發展均與靜脈壓力增高有密切關系，認為門靜脈高壓時脾靜脈管腔的擴張、管壁的增厚和下肢大隱靜脈曲張血管發生異常的改變均屬靜脈高壓狀態下一種適應性血管壁重塑反應[1]。大隱靜脈曲張系指下肢大隱靜脈處于伸長、蜿蜒而曲張的狀態，是周圍血管外科常見的疾病之一，其發病原因迄今尚不完全明確。靜脈壁薄弱、靜脈瓣膜缺陷以及腓腸肌泵功能不全所致的下肢靜脈高壓力被認為是靜脈曲張發生、發展的重要因素。門靜脈高壓癥則是內臟血管外科常見病之一，以門靜脈系統血流動力學異常變化致內臟靜脈壓力增高為特征的一種癥候群，其發病機制也未完全明確。依據血管重塑概念，本文從靜脈血管壁內皮細胞、平滑肌細胞、細胞外基質、細胞凋亡方面作一概述，以探討高壓性內臟靜脈（脾靜脈）和外周靜脈（大隱靜脈）血管壁重塑組織形態學和細胞形態學的改變。

1 血管重塑的提出

原發性大隱靜脈曲張一詞最早在克氏外科學中提出[2]。20世紀50年代，Moore提出瓣膜學說：當靜脈壁不能對抗進行性加重的靜脈高壓時，管壁即被動性擴張[3]。隨著對靜脈形態、功能和生化方面研究的不斷深入，瓣膜學說受到一些學者的部分質疑。20世紀80年代，Kistner等[4]提出原發性下肢深靜脈瓣膜功能不全的概念，認為繼發性大隱靜脈曲張主要是原發性深靜脈瓣膜功能不全所致。對此，國內外許多學者進行了廣泛而深入的系列研究，對下肢靜脈曲張與原發性下肢靜脈瓣膜功能不全之間的關系仍持有不同的看法，認為下肢靜脈曲張病變的程度與深靜脈返流程度的關系有待商榷。20世紀90年代，Gandhi等[5]研究發現曲張的大隱靜脈與潛在曲張的大隱靜脈血管壁膠原含量升高，彈力蛋白含量下降，并認為靜脈壁的改變在瓣膜功能不全之前就已存在。因此，越來越多的研究者認為靜脈曲張的主要病變存在于靜脈壁，靜脈壁的重新塑形與靜脈曲張的關系由此受到重視。許多研究表明，靜脈壁中存在著細胞外基質含量、分布的改變及相應酶的變化，但這些變化對靜脈曲張的形成及其作用機制尚不清楚。Gibbons(1994)血管重塑概念的提出，引起眾多學者的重視，即血管重塑是細胞增殖、死亡、遷移以及細胞外基質合成和降解所致的血管壁病理結構動態變化過程[6]。血管重塑概念對從組織形態學和細胞形態學研究曲張靜脈發生、病理演變，完善其發病機制提供了理論基礎。

門靜脈高壓時，門靜脈阻力增加，內臟形成高動力循環狀態，門靜脈血流量的不斷增加，導致脾臟、胃底食管等內臟血管廣泛性代償性擴張，即成為門靜脈高壓高動力循環的病理基礎。White發現所有患者呈充血性脾腫大，脾腫大的程度和脾動脈的血流量成正比關系。大量研究表明，門靜脈高壓時門靜脈系統血流量增加，以脾靜脈血流量增加更為顯著。在高壓狀態下，脾靜脈及脾臟內的小血管會發生代償性適應性結構改變[7]。Benoit等[8]研究證實，內臟高動力循環在維持門靜脈高壓中起著重要作用。20世紀90年代Rikkers等[9]提出了后向血流學說，即肝硬化導致門靜脈回流阻力增加是門靜脈高壓發生的主要因素。Bosch等[10]指出，靜脈阻力增加只是高壓發生的始動因素，而內臟高動力循環，內臟血流量增加在門靜脈高壓的維持上起決定作用。Gibbons等[6]研究發現，漸進的門靜脈高壓形成血流的高壓力本身可刺激血管平滑肌細胞的增生，提出了血管重塑的概念，為從細微結構研究門靜脈高壓的發生奠定了基礎。國內學者研究也發現，門靜脈高壓患者胃壁微血管的相對管壁面積與門靜脈壓力呈正相關 ，認為跨壁壓力在血管重構中起一定作用[11]。

2 血管壁成分超微結構改變與血管重塑

2.1 病理靜脈內皮細胞與血管重塑

2.1.1 內皮細胞的作用 內皮細胞是血管壁組織和血液之間的屏障，大隱靜脈和脾靜脈的內皮細胞除參與物質交換、凝血、止血、抗凝和抗血栓等多種生理、病理過程外，還能合成和分泌血管擴張物質（一氧化氮、前列環素)，產生血管收縮物質（內皮素)。同時，還參與多種血管活性物質的代謝。血管舒張、收縮因子的相對平衡，對維持正常的血管壁張力至關重要。內臟靜脈和外周靜脈高壓時形成的剪切力、血液淤滯可損傷內皮細胞，導致血管舒張、收縮因子的失衡。靜脈管腔內的高流量作用也可破壞大隱靜脈和脾靜脈的內皮細胞，使血管屏障功能受損，引起血液中各種有害因子浸潤至內皮層，刺激成纖維細胞和平滑肌細胞，導致其超微結構破壞并大量增殖，合成和分泌大量膠原纖維等細胞外基質，靜脈壁內膜會發生類動脈粥樣硬化樣改變。

2.1.2 曲張大隱靜脈內膜與血管重塑 20世紀90年代末，國內學者開始研究曲張大隱靜脈內膜的超微結構病理變化，認為內膜損傷是靜脈重塑的重要啟動因子之一。丁銳等[12]觀察曲張大隱靜脈的組織病理發現，管壁結構不完整，內皮細胞部分消失，內膜不完整，內膜和中層膠原纖維增生，管腔狹窄、管壁水腫及部分見血栓形成，認為靜脈內膜受損及平滑肌的變性、增生與靜脈內壓增高和回流障礙關系密切。王風安等[13]采用掃描電鏡觀察曲張大隱靜脈，見內皮細胞表面飲液泡消失，微絨毛增多.失去液體交換，影響內皮細胞營養；內皮細胞大片脫落暴露下面的平滑肌細胞大小粗細不等，有時出現排列紊亂、靜脈壁外膜彈力纖維減少，認為這些變化可影響靜脈壁的彈性，且與靜脈曲張的發病機制、病變輕重以及病期長短有關。

2.1.3 門靜脈高壓脾靜脈內膜與血管重塑 對門靜脈高壓脾靜脈內膜的研究，國內外報道較少。楊鎮等[14]研究發現，門靜脈高壓癥時由于門靜脈壓力增高和內臟血流量增多，門靜脈系統的血管會發生構形改建，提出了“門靜脈高壓性血管病變”的概念。認為門靜脈增高的壓力和內臟高動力循環可直接機械性刺激損傷內皮細胞，繼之而來的細胞因子、血管活性物質、生長因子以及蛋白酶類等激素性刺激，使內膜損傷，血管平滑肌變性、增生，是導致門靜脈高壓性血管重塑的主要原因。施寶民等[15]對門靜脈高壓脾靜脈進行光鏡觀察發現，內皮細胞受損，基質增多，纖維化，呈現“慢性硬化性靜脈內膜炎”樣改變。認為脾臟的高血流動力狀態，脾靜脈血流量增加，對血管壁側壓升高，切應力增大。這些機械作用可損傷血管內皮細胞，破壞血管壁的完整性，誘發平滑肌細胞和基質增生，造成血管病變。Malmqvist[16]提出，當血管內皮細胞及基底膜受損時，血管對血管緊張素一Ⅱ的敏感性增加，可直接影響血管的收縮功能。有些學者研究發現，光鏡下脾靜脈內皮細胞不完整，尚可見結節樣增生；電鏡下脾靜脈及脾內小血管內皮細胞呈不同程度變性，表現為胞漿水腫、空泡變，胞漿內含大量絮狀沉淀物，內皮細胞內吞飲小泡增多，線粒體空泡變性等血管內皮基底膜連接松散。基底膜破壞，表現為斷裂呈不連續狀，厚薄不均，部分區域明顯增厚血管腔內聚集大量血細胞，可見血小板大量聚集并靠緊內皮細胞并插入內皮細胞胞漿血管腔內聚集大量血細胞[17，18]。 正如McCarthy等[19]所指出，持久的門靜脈高壓力和高血流量的刺激可能是引起門靜脈高壓癥患者血管內膜損傷的主要原因。由此可見，人們對門靜脈高壓脾臟及脾靜脈的病理變化有了新的認識，即脾腫大非被動性淤血而為主動性充血。

2.2 病理靜脈平滑肌細胞與血管重塑

2.2.1 平滑肌細胞的構型變化 平滑肌細胞是血管中膜的主要成分，平滑肌細胞有兩種表型——收縮型和合成型。在一定時期或狀態下平滑肌細胞常以某種功能為主，以合成及分泌功能為主的平滑肌細胞稱為合成表型，以收縮功能為主的稱為收縮表型。機體在不同生理和病理狀態下，平滑肌細胞的功能常發生明顯變化，其結構也相應改變。在收縮型超微結構顯示平滑肌細胞胞質內含有大量肌束絲，合成細胞器如粗面內質網、高爾基體含量較少，其功能是維持血管壁張力。合成型平滑肌細胞正好相反，胞質內含有極少肌束絲，而合成細胞器含量豐富，能分泌基質蛋白。正常成熟的靜脈壁平滑肌細胞表型呈收縮型，當環境改變如異常的細胞外基質累積，平滑肌細胞表型發生轉變，收縮型變為合成型，分泌過多的不成熟的基質，導致靜脈壁結構的重塑。

2.2.2 曲張大隱靜脈平滑肌細胞與血管重塑 近年來，通過大量的形態學、機能學、生物化學等方面的研究，證實靜脈曲張的原發病變主要是靜脈壁平滑肌細胞的分離、變性[20，21]。平滑肌細胞表型由收縮型為特征轉化為合成型或幼稚型特征，并且分泌過多不成熟的細胞外基質，引起細胞外基質的合成與代謝失衡，導致靜脈壁的結構重塑[22，23]。但也有學者認為，大隱靜脈曲張管壁膠原纖維的增多也是原因之一[24]。張媛媛等[25]通過HE染色和Weigert染色后光鏡下觀察發現，曲張大隱靜脈內腔增大，管壁增厚，平滑肌細胞形態異常，排列不規則，彈性纖維斷裂呈不連續分布，數量明顯減少，膠原纖維增生，排列紊亂。電鏡下發現，胞漿中存在大量粗面內質網、核糖體高爾基復合體及線粒體，而肌束絲很少。認為靜脈壓升高時，會導致靜脈壁的結締組織成分的異常及平滑肌細胞結構的破壞。因此，多數學者認為，血管壁平滑肌細胞的異常改變，合成異常的不成熟膠原蛋白或彈力蛋白，導致了原發性下肢靜脈曲張的發生[26，27]。

2.2.3 門靜脈高壓脾靜脈平滑肌細胞與血管重塑 20世紀80年代，國外學者提出肌原性假說，強調在各種因子刺激下，動脈中平滑肌細胞發生增殖反應是動脈粥樣硬化發生的中心環節[28]。隨后研究者們逐漸認識到血管壁內膜和中膜的再生主要依賴于平滑肌細胞。血管平滑肌細胞的功能除了具有收縮作用外，尚有合成細胞外纖維和基質的功能。平滑肌細胞結構異常，其合成分泌功能紊亂，從而可以導致彈性纖維數量的減少。同時，由于彈性纖維斷裂，呈不連續分布，使管壁承受環形負荷的能力下降。即使曲張靜脈壁的膠原纖維含量較正常靜脈明顯增加，但其大量無序的增生，破壞了靜脈壁規則的骨架結構，使靜脈環形、縱形擴張，從而導致靜脈曲張的發生。研究發現，在光鏡下病理脾靜脈壁內膜的增生結節含大量增殖的平滑肌細胞和膠原纖維等細胞外基質。脾靜脈壁增厚，平滑肌細胞肥大、增生，成纖維細胞增多，膠原纖維增多，部分內彈板斷裂；在電鏡下血管平滑肌細胞廣泛變性，核周間隙擴大，部分平滑肌細胞向幼稚型”轉變，胞漿內含豐富的高爾基體及粗面內質網，示分泌活動旺盛，整個管壁沉積有大量膠原纖維，并排列紊亂[17，15，29，30]。 上述均可表明，血管平滑肌細胞增殖、遷移和表型轉變，導致脾靜脈發生構形改建。

3 病理靜脈細胞外基質與血管重塑

3.1 細胞外基質的構成及作用 細胞外基質的構成包括：膠原纖維、蛋白聚糖、糖胺多糖、彈力纖維和糖蛋白等五大成分。它們均屬于蛋白類難溶的大分子，與細胞粘合在一起并交織成有序的網狀，共同維持靜脈壁正常的結構與功能，在維持血管壁完整性和調節細胞穩定方面有重要作用。細胞外基質參與曲張靜脈壁重塑的觀點已形成共識，但對細胞外基質的改變是否屬于原發性這個敏感問題，學術界存在不同的觀點。近年來，隨著對靜脈壁形態、功能及生化方面研究的深入，認為細胞外基質的代謝紊亂可能是靜脈曲張的原發病因[5]。對細胞外基質作用的認識，將為臨床治療提供新的方向。

3.2 兩種病理靜脈細胞外基質與血管重塑的關系 目前，對曲張靜脈壁結構成分的研究主要集中在膠原及彈力蛋白上，前者決定了靜脈壁的抗張強度，后者則對維持靜脈壁的彈性有決定性作用。20世紀80年代，Jurukova等[31]利用透射電鏡技術觀察曲張靜脈內皮下層增生的平滑肌細胞形態，發現有三種超微結構表現形式：①富含細胞器或胞漿；②胞漿內有脂質，類似于早期粥樣硬化病灶中的泡沫細胞；③胞質內含有膠原，此類膠原在形態、電子密度方面類似細胞外間質膠原，且細胞胞漿內有許多溶酶體，因此，推測平滑肌細胞有吞噬和降解自身產物膠原的能力。曲張靜脈增生內膜中，此類平滑肌細胞的缺乏直接導致膠原的降解不足。電鏡研究病理脾靜脈發現膠原等細胞外基質增多，這可能與門靜脈高壓力刺激細胞和平滑肌細胞，導致其超微結構破壞并大最增殖，合成型和分泌型的平滑肌分泌大量膠原纖維等細胞外基質有關，從而脾靜脈發生類動脈粥樣硬化樣改變[18]。血管平滑肌細胞具有多種功能，兼有成纖維細胞的性質。血管平滑肌細胞的表型轉變后使細胞外基質在脾靜脈的內膜和中膜異常聚積，導致管壁纖維化，并增厚變硬，失去彈性，運動性和反應性亦減弱[29]。在曲張靜脈壁中，彈力蛋白的含量明顯下降，而膠原含量的變化尚有爭議。有學者認為這可能與研究取材的不同有關，在靜脈曲張的早期階段，適應機制啟動，膠原合成增加或分解減少部分代償彈力蛋白的喪失。隨著病變的進展，膠原及彈力蛋白均為纖維組織替代，靜脈壁失去正常的彈性及抗張強度[32]。

3.3 細胞外基質的代謝與血管重塑 細胞外基質的代謝與基質金屬蛋白酶（MMPs）及其特異抑制劑金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP）密切相關。MMPs及其TIMPs在細胞遷移、組織形態發生和生長等結締組織重塑過程中起重要作用。MMPs是通過降解細胞外基質在血管重塑過程發揮作用的[33]。在正常情況下，細胞外基質的生成和降解處于一種動態平衡狀態。在靜脈高壓等因素的作用下，血管平滑肌細胞可發生增殖、遷移和表型的改變，MMPs／TIMPs的失衡最終導致病理狀態。在病變的脾靜脈血管中MMPs／TIMPs出現較大的變化，減少膠原的降解，導致大量異常膠原的積聚。這種變化能造成門靜脈高壓靜脈血管擴張、血管壁增厚、僵硬、彈性下降。一組研究資料表明，TIMPs在曲張大隱靜脈壁中呈過度表達，而MMP-1或MMP-2的表達受抑，MMPs／TIMPs的失衡有利于某些細胞外基質如Ⅰ～Ⅳ型膠原的沉積[34]。此外，TIMPs還可誘導細胞的凋亡，抑制血管新內膜的形成，使受損的內膜下膠原組織顯露，可能是形成門靜脈高壓癥脾靜脈腔內類動脈粥樣斑塊的原因。在動脈粥樣硬化、門靜脈高壓脾靜脈的病理改變、損傷后的血管修復、大隱靜脈曲張中MMPs、TIMPs表達明顯增高，提示MMPs、TIMPs參與血管重塑的過程。有學者認為TIMP-1、TIMP-3在門靜脈高壓病變脾血管中的高表達是促進門靜脈高壓癥內臟血管病變的一個重要因素[22]。可見，大量研究表明靜脈高壓力與MMPs／TIMPs的失衡有密切關系。

4 細胞凋亡與血管重塑

研究發現，凋亡異常與原發性下肢靜脈曲張和門靜脈高壓脾靜脈病變的發生、發展存在相關性，這為研究下肢曲張靜脈和病理脾靜脈的重塑提供了新思路。細胞凋亡為一種生理性程序性細胞死亡途徑，是一個非常復雜的緊密級聯反應的過程,以清除已損傷或衰老的細胞為目的，維持組織細胞細胞增殖與細胞凋亡之間的平衡，在多細胞生物體的生命活動中發揮著極其重要的作用。在許多病理性刺激下也可誘導或抑制成熟細胞發生凋亡，造成細胞凋亡過多或不足而導致疾病的發生。在血管外科領域,細胞凋亡的研究最早始于動脈疾病方面。如細胞凋亡現象存在于外周動脈硬化閉塞疾病中,細胞凋亡參與了動脈粥樣硬化斑塊形成的過程,細胞凋亡在血管壁重塑及血管狹窄中起著重要作用，細胞凋亡與血管成形術后再狹窄和大隱靜脈移植物狹窄閉塞等密切相關[35]。此外，腹主動脈瘤的瘤壁平滑肌及細胞外間質也存在細胞凋亡現象[36]。對細胞凋亡與病變靜脈的研究，國內外報道不多。一組多中心研究資料提示，門靜脈高壓時脾靜脈平滑肌細胞出現增殖性改變，平滑肌細胞過度凋亡使細胞外基質、膠原合成增加，引起血管重塑[29，30]；曲張大隱靜脈比正常靜脈血管壁平滑肌細胞凋亡數增加，膠原堆積，管壁彈性降低，影響管壁重塑。超微結構呈胞質濃縮，胞核染色質凝聚、邊集等典型凋亡形態學特征，認為細胞過度凋亡和細胞構成減少導致靜脈血管重塑[37，38]。研究者們認為，目前實驗研究表明，曲張靜脈中存在著細胞凋亡下調現象，卻不能證實凋亡下調與原發性靜脈曲張之間有因果關系；細胞凋亡參與血管重塑的發生、發展，但與靜脈高壓之間有無直接關系，仍需進一步探討。

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