晝夜節律失調性睡眠障礙的研究進展

冉茜

良好的睡眠是生長發育、機體恢復、保持心理健康等的需要,但隨著現代人生活節奏的加快,睡眠問題也日益增多。據2005年國際睡眠疾病分類第二版(ICSD-Ⅱ),睡眠障礙分為 8類:失眠、睡眠相關呼吸障礙、睡眠過度、晝夜節律失調性睡眠障礙、睡眠行為障礙、睡眠運動障礙、孤立的睡眠癥狀、其他睡眠障礙[1]。其中,晝夜節律失調性睡眠障礙又可以分為:睡眠時相滯后(delayed sleep phase,DSP)、睡眠時相超前(advanced sleep phase,ASP)、無規則型睡眠-覺醒節律(irregu lar sleepwake cycle)紊亂、時區改變睡眠障礙(jet lag disorder)、輪班工作睡眠障礙(shiftwork disorder)、自激型睡眠-覺醒節律(free-running type)6種類型,常見的是 DSP、ASP和無規則型睡眠-覺醒節律紊亂[2]。

1 DSP

DSP為主睡眠期較傳統時間延遲2 h以上,夜間難以入睡、清晨難以蘇醒。在沒有社會或工作限制的情況下,患者可在2:00～6:00點入睡,10:00～13:00醒來,若強迫在理想作息時間醒來,睡眠時間會逐漸縮短,形成失眠或功能障礙;若能按這種固定的時間入睡、覺醒,同樣可以獲得穩定的睡眠形式。睡眠腦電圖紀錄證實,患者的睡眠質量、結構相較常人沒有明顯差別。多見于中青年人,慢性失眠患者約 10%患有滯后型睡眠,約 40%患者有家族史。

其發病機制可能是:(1)對于夜間光亮刺激太過敏感或是對白天光亮刺激反應性的降低;(2)內源性晝夜節律的延長;(3)per3、clock基因的突變;(4)心理、社會的壓力。

目前治療睡眠節律紊亂的方法主要是時間療法、光照療法(light therapy)及褪黑激素療法。光照療法有效與否的關鍵在于刺激量,包括光照的刺激強度和刺激時間。對DSP來說,治療目的是建立提前的節律周期,為避免延后,在睡前應避免光照。人工光照(特別是 2500～10 000 lux)對改善睡眠-覺醒節律、情緒有效;在清晨給予2 h、2500 lux的光照可使人的體溫、睡眠節律提前,目前臨床較統一的用法是在 6:00～8:00給予 1～2 h 2000～2500 lux的光照[3]。

褪黑激素是由松果體分泌的“黑暗信號(darkness signal)”,可作為一種內源性授時因子,調節機體某些生理功能的晝夜節律,促進機體進入睡眠狀態,夜間分泌增多,清晨或處于光照環境時分泌減少,在恰當時間使用褪黑激素可以改變睡眠周期。Rahman等[4]報道對DSP伴抑郁的患者使用5mg褪黑激素 4周,能顯著減輕患者的抑郁癥狀,并能改善睡眠。Nagtegaal等[5]對 30例患者行安慰劑雙盲交叉試驗,結果表明給予褪黑激素 5mg可將內源性褪黑激素的分泌時限提前1.5 h,多導睡眠圖顯示患者的睡眠時間前移,睡眠潛伏期縮短,但睡眠結構不受影響,治療期間患者晨醒后清晰度顯著提高,生活質量得到了改善。

2 ASP

ASP表現為主睡眠期較傳統提前,患者在 2:00～5:00蘇醒,18:00～21:00入睡。ASP的發病率較低,更好發于中老年人[6]。約有 1%的老年人患有本病,且隨著年齡的增長,發病率增加,這與早睡早起的生活方式有關。其發病機制可能是:(1)內源性晝夜節律縮短;(2)視網膜對清晨光照的敏感性增強;(3)Per2基因突變。

對ASP,光照療法運用得最為廣泛,連續 12 d每天 20:00～23:00給予 2 h 4000 lux的光照,不僅能延遲睡眠節律,還能改善睡眠結構,延長快波睡眠的潛伏期,減少 1期睡眠的慢波睡眠,增加 2期睡眠的慢波睡眠[7]。

3 無規則型睡眠-覺醒節律紊亂

此種睡眠障礙表現為睡眠-覺醒節律周期紊亂,睡眠、覺醒相可分為 3個或 3個以上,每段時相持續 1～4 h不等,入睡和蘇醒的時間每天都不一樣。患者總的睡眠時間累計正常,但是生物鐘失調。24 h多導睡眠圖記錄出現頻繁的短睡眠期,睡眠紡錘波減少,非快動眼睡眠(NREM)減少或缺失。好發于住院的老人及伴有癡呆的、長期處于不規則光照環境、社會生活時間不規則的人群。

其發病機制可能與下丘腦視交叉上核(SCN)的損害、振蕩系統的輸出途徑、對致同步因子如光、社會刺激等反應性的下降及神經系統功能障礙如癡呆、腦損傷相關[8]。雖然沒有直接證據證明本型與遺傳相關,但是遺傳因素可能在阿爾茨海默病人的睡眠時相分隔中起了重要作用[9]。

本型治療目標在于保持夜間睡眠、日間清醒的狀態。增加社會活動、體育鍛煉;白天盡量處于光照環境、夜間盡量減少光照及聲音的刺激[10];每天下午在固定時間小憩,避免白天多次的小睡,有助于獲得理想睡眠[11]。中午、下午、傍晚使用 10 000 lux的光照治療,9:00前避免光照,可達治療效果[12]。

4 時區改變睡眠障礙

跨時區≥4個時區時,由于內在晝夜節律不能及時隨授時因子的變化產生調整,會與所處時區的明暗環境失同步,從而引起時差變化綜合征。其中睡眠-覺醒障礙是最主要的癥狀,表現為入睡困難、睡眠維持困難、白天過度思睡及警覺能力下降等。嚴重程度取決于跨時區的多少,在老年人癥狀更明顯,所跨時區越多,癥狀越重。在跨越相等數量的時區時,東向跨時區所成的睡眠-覺醒周期提前型睡眠紊亂比西向跨時區所成周期延后型的癥狀更嚴重。

Paul等[13]報道 50 nm的窄光譜光照可誘導節律的提前或滯后,對具有規律睡眠-覺醒周期的研究對象在 23:00～7:00、6:00～8:00給予光照刺激最易導致節律的提前,而在 2:00～3:00給予光照最易導致節律的滯后。當跨越≥5個時區時,褪黑激素的療效較好,相較東向跨時區而言,褪黑激素對西向跨時區型療效較差,在起程前幾天及到達后的幾天連續使用0.5～5mg的褪黑激素,可減輕時差反應。Dean等[14]報道,按標準作息時間表重新設定時相,規范調整節律周期可以治療時區改變型睡眠障礙。

5 輪班工作睡眠障礙

此型主要表現為思睡或失眠,輪班方式和個人生理節律的不同會影響適應輪班的能力。對北海的 103名輪班石油工人進行調查,發現 24名(23%)患有節律紊亂,相對未患病的輪班人員來說,他們在休息日表現出明顯的睡眠質量欠佳及不適[15]。

對夜班人員來說,需要符合工作時間表的睡眠-覺醒節律,由于環境及機體自身的恢復功能,這點很難做到,長此以往會造成睡眠困難。有研究報道,對夜班護士晚間給予 4h、5000 lux或 6 h、3000 lux的光照,減少白天光照刺激(如外出配戴墨鏡)后,其在夜間警覺性提高、白天睡眠時間增加;褪黑激素、體溫節律的峰值提前了 9 h,證實生理上適應了工作時間表[16]。在睡覺前服用 0.5～10mg褪黑激素可以加強內源性節律與外環境的同步效應,改善睡眠質量及時間[17]。

6 自激型睡眠-覺醒節律

此種睡眠障礙表現為每天入睡、蘇醒時間都推遲 1～2h的慢性穩定睡眠模式,源于大腦不能接受外界環境的光暗刺激,故約 50%的盲人患有這種節律紊亂,而視力健康者少患。

對視力正常的人可以在清晨使用光照療法;褪黑激素治療的關鍵在于給藥時間是否和人體生物鐘相適應。在盲人,9:00服用 3～5 mg的褪黑激素能達到治療目的,當晝夜節律接近于正常時,可縮減劑量為 0.5mg。授時因子如規律的進餐時間、夜間的溫度降低(＜8oC)、清晨的光照及鳥叫聲在節律的重建中起重要作用。

生物體內生理活動發生節律性變化,是與外環境周期性變化相適應的結果,主要是受光照即明暗變化的影響。節律性睡眠障礙的確切發病機制雖不完全清楚,但與晝夜節律系統失調、內源性節律系統和外環境失同步有關。對授時因子敏感性的增強、外界環境的影響(如光、噪聲、室溫過高等)、神經系統疾病(如阿爾茨海默病)、其他(如生活方式、社會壓力、年齡、性別)都與晝夜節律失調性睡眠障礙有關。我們相信,隨著對晝夜節律研究的深入,將為睡眠障礙等問題提供新的研究方向及更好的解決途徑。

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