糖尿病神經源性膀胱尿道功能障礙的發病機制及治療進展

冀 明,史本康

(山東大學齊魯醫院,濟南 250012)

糖尿病是嚴重威脅著人類健康的常見疾病[1]。糖尿病神經源性膀胱尿道功能障礙(NVUDD)是糖尿病引起的泌尿系統并發癥,傳統又稱糖尿病膀胱病(DCP),40%～85%的糖尿病患者可并發此癥。目前,NVUDD的研究主要集中在膀胱本身的病變,而對由糖尿病引發的下尿路功能障礙,單純的糖尿病膀胱病變如糖尿病尿潴留等則不能解釋,且關于糖尿病尿道病變的報道比較少,主要集中在功能的改變上[2,3]。為了能夠更好的了解 NVUDD發生機制及治療進展,我們對此進行綜述。

1 NVUDD發病機制

正常儲尿和排尿過程需要膀胱和尿道平滑肌及尿道外括約肌中的橫紋肌之間精確協調,儲尿期尿道處于收縮狀態,抑制尿液排出,而排尿期尿道處于松弛狀態,促進尿液排出。尿道平滑肌是由交感、副交感神經支配,而尿道外括約肌由軀體神經支配。交感神經及α1腎上腺素受體在尿道功能控制方面起很重要作用,尿道收縮過程就是由交感神經通過α1腎上腺素受體來調節的[4,5],因此若神經支配方面受到損害,則交感通路包括交感神經及 α1腎上腺素受體可能受到一定程度損害,勢必導致尿道收縮或松弛功能受損。

1.1 糖尿病膀胱、尿道功能異常 有研究顯示[3],糖尿病膀胱壓力的峰值和收縮幅度顯著下降。早期糖尿病患者,會出現膀胱順應性增高,初期膀胱容量降低,而膀胱內壓增高,由于尿道外括約肌痙攣可致尿道壓力呈峰狀高壓力曲線;晚期出現膀胱收縮力差、剩余尿增多等膀胱收縮功能損害現象,尿道外括約肌的去神經支配而導致低壓力曲線,肌電圖示逼尿肌、尿道括約肌協同失調,排尿障礙[6]。

1.2 糖尿病膀胱、尿道交感通路異常

1.2.1 膀胱、尿道組織中神經生長因子(NGF)表達減少NGF是一種多肽物質,主要存在于交感神經,是維持周圍神經正常功能的重要的細胞因子,在各種疾病導致的神經系統變性與修復過程中起重要作用。研究顯示[7],NGF在糖尿病膀胱中的表達顯著降低,提示NGF在糖尿病膀胱病變中起重要作用。有報道顯示糖尿病同樣損傷尿道的去神經化,直接損傷尿道括約肌及平滑肌[8],提示在糖尿病尿道病變過程中同樣可能涉及到NGF作用障礙。

1.2.2 膀胱、尿道組織中神經生長因子受體(p75NTR)的表達降低 p 75NTR能介導Swan細胞對NGF的功能性反應,在人類及大鼠膀胱中存在陽性表達。有報道顯示在糖尿病大鼠神經節背側根中p75NTR mRNA表達降低[9],提示p 75NTR在糖尿病感覺神經病變乃至尿道病變的發病機理中起重要作用。

1.2.3 尿道組織中 α1腎上腺素受體興奮性增強 α1腎上腺素受體主要分布在膀胱底、頸、三角區及近段尿道,受激活后可使這些部位收縮,特別能增加近段尿道內壓,增加輸出道阻力。研究發現[8],糖尿病大鼠尿道壓力最低值及誘發尿道松弛的膀胱壓力閾值明顯升高,使用 α1腎上腺素受體拮抗劑能使之明顯降低,提示糖尿病尿道病變時可能存在尿道中 α1腎上腺素受體的異常。

1.3 糖尿病尿道松弛機制受損 NO是介導尿道松弛機制的主要遞質,由尿道神經節后副交感神經元釋放[4,5,10]。因此,若尿道松弛功能受損,可能存在 NO生成或活性的改變[3]。但糖尿病尿道病變中 NO生成及活性變化的相關報道較少。

2 NVUDD的臨床表現

根據糖尿病的病程以及尿動力學檢查結果,NVUDD的臨床表現可分為代償階段(早期階段)和失代償階段(進展期及終末階段)[11]。代償階段糖尿病患者由于缺乏自身感覺可能沒有下尿路癥狀,因此常不易被發現;隨著病情的發展,至失代償階段,糖尿病患者發生尿潴留、尿失禁及尿意消失,且有不同程度的尿路感染及腎功能衰竭。主要有以下臨床表現：①排尿習慣的改變：早期由于會出現膀胱順應性增高,患者初感膀胱容量降低,膀胱內壓增高[6],逼尿肌不穩定收縮增加,因此出現排尿次數增多,每次排尿量正常或增多;隨著糖尿病病程的進展,開始出現膀胱逼尿肌收縮無力,逼尿肌、尿道外括約肌協同失調等現象,因而出現排尿次數減少,排尿間隔時間延長,單次排尿量明顯增多,有時甚至超過1 000ml。②糖尿病中晚期時,逼尿肌收縮功能明顯受損,逼尿肌、尿道外括約肌協同失調。患者出現排尿困難、殘余尿增多、尿潴留,最后還會出現充溢性尿失禁[12]。③尿路感染及尿路結石：排尿困難、殘余尿增多及尿潴留,導致尿路感染的發生,甚至尿毒癥。尿液無法正常排出及尿路感染,可繼發尿路結石,后者又可引起尿路感染,形成惡性循環。④腎功能損害：排尿困難、殘余尿增多以及尿意消失常會形成上尿路擴張,輸尿管膀胱開口纖維化[12]。尿潴留和輸尿管膀胱開口的神經性損傷使其開口的活瓣作用喪失,尿液反流引起腎積水,腎積水長期壓迫腎實質,導致腎功能衰竭。

3 NVUDD的治療

NVUDD的治療目的是保護腎臟功能,防止腎功能衰竭;改善排尿癥狀,避免尿失禁,提高患者生活質量;預防和控制尿路感染。應在積極控制血糖的基礎上,避免支配膀胱、尿道的自主神經進一步損害,改善或恢復膀胱逼尿肌及尿道括約肌功能[6]。

3.1 定期排尿及間歇性清潔導尿 鼓勵患者定期排尿,不論有無尿意都應每隔 2～3 h定時排尿 1次,每次排尿均應盡可能排盡尿液。對于有大量殘余尿、上尿路損害、藥物治療無效的患者,可行間歇性清潔導尿[12,13]。

3.2 藥物治療 ①改善能量代謝紊亂的藥物：控制血糖是治療的基礎。根據病情,采用控制飲食,口服降糖藥及胰島素治療。適當的補充ATP改善或緩解NVUDD[13]。②神經節苷脂：促進自主神經細胞神經突觸的生長及神經突觸斷端的再生,保護腎上腺素能神經并預防受損神經的萎縮及退化[6]。③α腎上腺受體阻滯劑：可以選擇性作用于后尿道、膀胱頸、前列腺部的 α受體,解除膀胱頸以及前列腺尿道部痙攣,降低后尿道阻力,減輕相應癥狀[12]。④增加膽堿能神經遞質活性,以利于增強膀胱逼尿肌收縮力,促進逼尿肌收縮,減少殘余尿。⑤神經營養藥物：如甲基維生素B12、擴血管藥物、降低血黏度藥物、磷酸肌醇等及原發病治療[14],促進神經再生。

3.3 抗感染及腎功能保護 合理應用抗生素控制和預防感染;在使用藥物抗感染和改善其他癥狀時,盡量避免使用損害腎功能的藥物。

3.4 手術治療 膀胱造瘺術是目前應用較多的手術方法;對于有大量殘余尿、保守治療無效的患者,可行經尿道膀胱頸切開術,以降低尿道阻力,保證排尿通暢[12,13]。

綜上,NVDUU發病原因多,機理較復雜,目前的治療效果也不能令人們滿意,因此對NVDUU的發生機制及治療方法有待進一步研究。

[1]Ong KL,Cheung BM,Wong LY,et al.Prevalence,treatment, and control of diagnosed diabetes in the US National Health and Nutrition Examination Survey 1999～2004[J].Ann Epidem iol, 2008,18(3)：222-229.

[2]Torimoto K,Fraser MO,Hirao Y,et al.Urethral dysfunction in diabetic rats[J].JUrol,2004,171(5)：1959-1964.

[3]Yang Z,Dolber PC,Fraser MO.Diabetic urethropathy compounds the effectsof diabetic cystopathy[J].JUrol,2007,178(5)：2213-2219.

[4]Andersson KE.Neurotransm ission and drug effects in urethral smoothmuscle[J].Scand J Urol Nephrol,2001,207(Suppl)：26-34.

[5]de GroatWC,Fraser MO,Yoshiyama M,et al.Neural control of the urethra[J].Scand JUrol Nephrol,2001,207(Suppl)：35-43.

[6]王昱,衛中慶,孫則禹.糖尿病神經源性膀胱尿道功能障礙的研究及治療[J].臨床泌尿外科雜志,2001,3(16)：132-135.

[7]Tong YC,Cheng JT.Changes in bladder nerve-growth factor and p75NTR genetic expression in streptozotocin-induced diabetic rats [J].BJU Int,2005,96(9)：1392-1396.

[8]Torimoto K,Hirao Y,Matsuyoshi H,et al.Alpha1-adrenergic mechanism in diabetic urethral dysfunction in rats[J].J U rol, 2005,173(3)：1027.

[9]Delcroix JD,Tom linson DR,Fernyhough P.Diabetes and axotomy-induced deficits in retrograde axonal transport of nerve growth factor correlatewith decrease levels of p75NTR protein in lumbar dorsal root ganglia[J].Brain Res Mol Brain Res,1997,51(1-2)：82-90.

[10]Bennett BC,Kruse MN,Roppolo JR,et al.Neuralcontrol of urethral outlet activity in vivo：role of nitric oxide[J].JUrol,1995, 153(6)：2004-2009.

[11]LeeWC.The impact ofdiabeteson the lower urinary tractdysfunction[J].JTUA,2009,20(4)：155-161.

[12]雙衛兵,王東文.糖尿病膀胱研究進展[J].中華泌尿外科雜志,2006,3(27)：213-215.

[13]陳忠,崔喆,雙衛兵.神經源性膀胱[M].北京：人民衛生出版社,2009：298-300.

[14]王新民,李路.糖尿病神經原性膀胱的研究進展[J].國外醫學：內分泌學分冊,2001,6(21)：328-329.