腎素與高血壓

1898年，提格雷斯特和別爾曼把動(dòng)物腎臟組織的提取物通過靜脈注射入動(dòng)物體內(nèi)，引起了動(dòng)物血壓緩慢而持久的升高。由于這種物質(zhì)來自于腎臟，所以他們稱之為腎素(renin)。1954~1957年，Skeggs證明了血漿中有血管緊張素系統(tǒng)(AN-AngI-AngII)，1958年Skeggs合成了血管緊張素II(AngII)。幾十年來，人們通過對(duì)腎素和血管緊張素的深入研究，終于揭開了高血壓神秘面紗的一角。

腎素是一種水解蛋白酶，由腎臟入球小動(dòng)脈旁的腎素細(xì)胞合成、儲(chǔ)存并釋放到血液中。血管緊張素原產(chǎn)生于肝臟，在腎素的作用下可轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素I (AngI);然后在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素II，是人體內(nèi)很強(qiáng)的升高血壓物質(zhì)，在體內(nèi)起著調(diào)節(jié)血壓的作用。如果該系統(tǒng)異常，會(huì)引起血壓升高，還可引起動(dòng)脈血管壁增厚、管腔狹窄、心肌肥厚、腎動(dòng)脈硬化腎功能下降、醛固酮增多、水鈉潴留等一系列病理改變。

如果能讓血管緊張素轉(zhuǎn)換酶失去活性，血管緊張素I就不能轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素II，不但血壓會(huì)下降，血管壁肥厚也會(huì)逆轉(zhuǎn)，心臟、腎臟功能改善，醛固酮分泌恢復(fù)正常。人們很早就開始了這方面的研究。1965年，F(xiàn)erreira發(fā)現(xiàn)巴西竅蝮蛇的毒液含有能增強(qiáng)緩激肽作用的因子。此后，Bakhle和他的合作者報(bào)道了緩激肽能抑制血管緊張素Ⅰ向血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化。1979年，庫什曼和昂戴蒂首先研制成功血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)卡托普利，經(jīng)過幾十年的研究，ACEI已成為一個(gè)大家族，包括含巰基(SH)的卡托普利、阿拉普利、左芬普利，含羧基(Coo)的依那普利、西拉普利、地拉普利、貝那普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、群多普利，含次膦酸基(Poo)的福辛普利，等。它們的作用機(jī)制總體上相同，都抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，減少血管緊張素II的生成。

近年來人們對(duì)血管緊張素Ⅱ做了大量研究，揭示了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的多種藥理作用，其對(duì)緩激肽釋放系統(tǒng)的影響正日益引起重視。緩激肽是一個(gè)具有血管舒張效應(yīng)的多肽，通過激活花生四烯酸途徑，引起前列環(huán)素(PGI2)的合成，并刺激一氧化氮(NO)的釋放，從而對(duì)血管內(nèi)皮產(chǎn)生作用，對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可以延緩緩激肽降解，增加NO的含量，抑制血小板聚集和黏附，阻斷血管平滑肌細(xì)胞的增殖，干擾巨噬細(xì)胞貼附于血管壁，預(yù)防血栓形成。正是通過這雙重機(jī)制，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑提供了降壓、臟器保護(hù)的一系列臨床益處。

從100多年前人們認(rèn)識(shí)腎素，到現(xiàn)在該領(lǐng)域的研究進(jìn)展突飛猛進(jìn)，使我們?cè)诟哐獕旱脑\斷技術(shù)方面有了很大的進(jìn)步，對(duì)原發(fā)性醛固酮增多癥、腎素細(xì)胞瘤、腎動(dòng)脈狹窄等繼發(fā)性高血壓的診斷更為準(zhǔn)確。在高血壓的治療領(lǐng)域貢獻(xiàn)更大，帶來了三大類優(yōu)秀降壓藥物的問世:血管緊張素原在腎素的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素I，在這個(gè)環(huán)節(jié)誕生了直接腎素抑制劑(DRI) 阿利吉侖，使血管緊張素I生成減少。這是近10年首個(gè)新型抗高血壓藥物，降壓作用確切，副作用少。作用在第二個(gè)環(huán)節(jié)的是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(卡托普利、培哚普利等)，使轉(zhuǎn)換酶失活，減少血管緊張素I轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素II。血管緊張素受體拮抗劑(氯沙坦、伊貝沙坦、纈沙坦等)作用于最后一個(gè)環(huán)節(jié)，使血管緊張素II與受體AT1的結(jié)合受到拮抗而起到降壓作用。這三類降壓藥是目前世界范圍內(nèi)首選的降壓藥物，它們降壓平穩(wěn)、長效，改善血管結(jié)構(gòu)、心肌肥厚、心肌缺血和心臟、腎臟功能，不影響血脂、血糖的代謝，明顯降低高血壓及心血管病的致殘率、死亡率。副作用很小，安全可靠，是目前臨床醫(yī)生戰(zhàn)勝高血壓的有力武器。我們完全可以說，腎素方面的研究為人類戰(zhàn)勝高血壓做出了巨大的貢獻(xiàn)。